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閲覧履歴

アジスロマイシン錠２５０ｍｇ「ＮＰ」

15員環マクロライド系抗生物質製剤

1錠 64.7円

作成又は改訂年月

**
2020年５月改訂
（第９版）
*
2018年４月改訂

日本標準商品分類番号

876149

日本標準商品分類番号等

2016年９月

薬効分類名

15員環マクロライド系抗生物質製剤

承認等

販売名

アジスロマイシン錠250mg「NP」

販売名コード

6149004F1087

承認・許可番号

22500AMX01517
AZITHROMYCIN TABLETS

薬価基準収載年月

2013年12月

販売開始年月

2013年12月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存
使用期限
容器等に記載
注意
「取扱い上の注意」参照

規制区分

処方箋医薬品注1）
注1）注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分（１錠中）
日本薬局方　アジスロマイシン水和物　262mg
［アジスロマイシンとして250mg（力価）］
添加物
無水リン酸水素カルシウム、部分アルファー化デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、乳糖水和物、ヒプロメロース、トリアセチン、酸化チタン、カルナウバロウ

性状

製剤の性状
外形
形状
白色〜帯黄白色のフィルムコーティング錠
大きさ
直径
（長径）13.8mm　（短径）7.1mm
厚さ
5.5mm
重量
468mg
識別コード
NP-727

一般的名称

アジスロマイシン水和物錠

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

効能又は効果に関連する使用上の注意

1
淋菌を適応菌種とするのは、骨盤内炎症性疾患の適応症に限る。
2
*咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、急性気管支炎、副鼻腔炎への使用にあたっては、「抗微生物薬適正使用の手引き」1)を参照し、抗菌薬投与の必要性を判断した上で、本剤の投与が適切と判断される場合に投与すること。
〈適応菌種〉
アジスロマイシンに感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、淋菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ペプトストレプトコッカス属、プレボテラ属、クラミジア属、マイコプラズマ属
〈適応症〉
深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染、尿道炎、子宮頸管炎、骨盤内炎症性疾患、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎

用法及び用量

〈深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎〉
成人にはアジスロマイシンとして、500mg（力価）を１日１回、３日間合計1.5ｇ（力価）を経口投与する。
〈尿道炎、子宮頸管炎〉
成人にはアジスロマイシンとして、1000mg（力価）を１回経口投与する。
〈骨盤内炎症性疾患〉
成人にはアジスロマイシン注射剤による治療を行った後、アジスロマイシンとして250mg（力価）を１日１回経口投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1
本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認すること。
2
本剤で治療を開始し、４日目以降においても臨床症状が不変もしくは悪化の場合には、医師の判断で適切な他の薬剤に変更すること。ただし、尿道炎、子宮頸管炎の場合にはアジスロマイシン投与開始後２〜４週間は経過を観察し、効果を判定すること。細菌学的検査結果又は臨床症状から効果が認められない場合には医師の判断で適切な他の薬剤に変更すること。（「相互作用」の項参照）
3
他社が実施した外国の臨床における体内動態試験の成績から、本剤500mg（力価）を１日１回３日間経口投与することにより、感受性菌に対して有効な組織内濃度が約７日間持続することが予測されているので、注射剤による治療が適応されない感染症の治療に必要な投与期間は３日間とする。ただし、尿道炎、子宮頸管炎の場合は本剤1,000mg（力価）を１回経口投与することにより、アジスロマイシン感性のトラコーマクラミジア（クラミジア・トラコマティス）に対して有効な組織内濃度が約10日間持続することが予測されているので、治療に必要な投与回数は１回とする。
4
肺炎については、症状に応じてアジスロマイシン注射剤から治療を開始する必要性を判断すること。なお、アジスロマイシン注射剤による治療を行った肺炎に対して、本剤に切り替える場合は、症状に応じて投与期間を変更することができる。
5
アジスロマイシン注射剤から本剤へ切り替え、総投与期間が10日を超える場合は、経過観察を十分に行うこと。
肺炎
他社が実施したアジスロマイシン注射剤からアジスロマイシン錠へ切り替えた臨床試験は、医師が経口投与可能と判断した時点で、注射剤からアジスロマイシン錠に切り替え、アジスロマイシン注射剤の投与期間は２〜５日間、総投与期間は合計７〜10日間で実施され、総投与期間として10日間を超える投与経験は少ない。
骨盤内炎症性疾患
他社が実施したアジスロマイシン注射剤からアジスロマイシン錠へ切り替えた臨床試験は、医師が経口投与可能と判断した時点で、アジスロマイシン注射剤からアジスロマイシン錠に切り替え、アジスロマイシン注射剤の投与期間は１〜２日間、総投与期間は合計７日間で実施され、総投与期間として７日間を超える投与経験はない。
6
レジオネラ・ニューモフィラに対して、アジスロマイシン注射剤による治療を実施せずにアジスロマイシン錠のみで治療した場合の有効性及び安全性は確立していない（投与経験が少ない）。
7
骨盤内炎症性疾患に対して、アジスロマイシン注射剤による治療を実施せずにアジスロマイシン錠のみで治療した場合の有効性及び安全性は確立していない（投与経験はない）。

使用上の注意

慎重投与

1
他のマクロライド系又はケトライド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
2
高度な肝機能障害のある患者［肝機能を悪化させるおそれがあるので、投与量並びに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。］
3
心疾患のある患者［QT延長、心室性頻脈（torsades de pointesを含む）を起こすことがある。］

重要な基本的注意

1
アナフィラキシー・ショックがあらわれるおそれがあるので、アレルギー既往歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと。
2
ショック、アナフィラキシー、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）があらわれることがあるので注意すること。また、本剤は組織内半減期が長いことから、上記副作用の治療中止後に再発する可能性があるので注意すること。
3
本剤の使用にあたっては、事前に患者に対して、次の点を指導すること。
・中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群が疑われる症状［発疹に加え、粘膜（口唇、眼、外陰部）のびらんあるいは水ぶくれ等の症状］があらわれた場合には、服用を中止し、ただちに医師に連絡すること。
・服用終了後においても上記症状があらわれることがあるので、症状があらわれた場合にはただちに医師に連絡すること。
4
意識障害等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。
5
本剤は組織内半減期が長いことから、投与終了数日後においても副作用が発現する可能性があるので、観察を十分に行うなど注意すること。

相互作用

併用注意

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
1）併用注意
制酸剤：水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム本剤の最高血中濃度低下の報告がある。2）機序不明
ワルファリン国際標準化プロトロンビン比上昇の報告がある。3）、4）マクロライド系薬剤はワルファリンの肝臓における主たる代謝酵素であるチトクロームP450を阻害するので、ワルファリンの作用が増強することがあるが、本剤での機序の詳細は明らかではない。
シクロスポリンシクロスポリンの最高血中濃度の上昇及び血中濃度半減期の延長の報告がある。マクロライド系薬剤はシクロスポリンの主たる代謝酵素であるチトクロームP450を阻害するので、シクロスポリンの血中濃度が上昇することがあるが、本剤での機序の詳細は明らかではない。
メシル酸ネルフィナビル本剤の1,200mg投与で、本剤の濃度・時間曲線下面積（AUC）及び平均最高血中濃度の上昇の報告がある。5）機序不明
ジゴキシン本剤との併用により、ジゴキシン中毒の発現リスク上昇の報告がある。6）P-糖蛋白質を介したジゴキシンの輸送が阻害されることにより、ジゴキシンの血中濃度が上昇することを示唆した報告があるが、本剤での機序の詳細は明らかではない。
**ベネトクラクス**ベネトクラクスの効果が減弱するおそれがあるので、併用を避けることが望ましい。**機序は不明であるが、ベネトクラクスの血中濃度が低下する可能性がある。
2）他のマクロライド系薬剤において、下記薬剤による相互作用が報告されている。
なお、本剤のチトクロームP450による代謝は確認されていない。
（1）テオフィリン、ミダゾラム、トリアゾラム、カルバマゼピン、フェニトイン［これらの薬剤の血中濃度が上昇し、作用が増強されるおそれがある。］
（2）エルゴタミン含有製剤［四肢の虚血を起こすことがある。］
3）他の抗菌剤との相互作用
本剤と他の抗菌剤との相互作用に関しては、他社が実施したこれまでの国内又は外国における臨床試験成績から、マクロライド系、ペニシリン系、キノロン系、テトラサイクリン系、セフェム系及びカルバペネム系抗菌剤との間で相互作用によると考えられる有害事象の報告はない。しかしながら、本剤の組織内濃度持続時間は長く、投与終了後も他の抗菌剤との間に相加作用又は相乗作用の可能性は否定できないので、本剤投与後に切り替える場合には観察を十分に行うなど注意すること。

副作用

副作用等発現状況の概要

本剤は、副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

重大な副作用

1
ショック、アナフィラキシー（頻度不明）
ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、喘鳴、血管浮腫等）を起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2
中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）
中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、急性汎発性発疹性膿疱症があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。これらの副作用は本剤の投与中又は投与終了後１週間以内に発現しているので、投与終了後も注意すること。
3
薬剤性過敏症症候群7）（頻度不明）
初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス６（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
4
肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全（頻度不明）
肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5
**急性腎障害（頻度不明）
急性腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、乏尿等の症状や血中クレアチニン値上昇等の腎機能低下所見が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
6
偽膜性大腸炎、出血性大腸炎（頻度不明）
偽膜性大腸炎、出血性大腸炎等の重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢、血便等があらわれた場合にはただちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
7
間質性肺炎、好酸球性肺炎（頻度不明）
発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、好酸球性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
8
QT延長、心室性頻脈（torsades de pointesを含む）（頻度不明）
QT延長、心室性頻脈（torsades de pointesを含む）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、QT延長等の心疾患のある患者には特に注意すること。
9
白血球減少、顆粒球減少、血小板減少（頻度不明）
白血球減少、顆粒球減少、血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
10
**横紋筋融解症（頻度不明）
横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

その他の副作用

以下のような症状があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
皮膚注2）
（頻度不明）
発疹、蕁麻疹、そう痒症、アトピー性皮膚炎増悪、光線過敏性反応、紅斑、水疱、皮膚剥離、多形紅斑、寝汗、多汗症、皮膚乾燥、皮膚変色、脱毛
血液
（頻度不明）
好酸球数増加、白血球数減少注3）、血小板数増加、好塩基球数増加、顆粒球数減少注3）、プロトロンビン時間延長、血小板数減少、貧血、リンパ球数減少、ヘモグロビン減少、白血球数増加
血管障害
（頻度不明）
血栓性静脈炎、潮紅
循環器
（頻度不明）
血圧低下、動悸、血圧上昇
肝臓
（頻度不明）
ALT（GPT）増加、AST（GOT）増加、ALP増加、γ-GTP増加、LDH増加、肝機能検査異常、血中ビリルビン増加
腎臓
（頻度不明）
BUN増加、尿中蛋白陽性、クレアチニン増加、腎臓痛、排尿困難、尿潜血陽性、頻尿
消化器
（頻度不明）
下痢注3）、腹痛、悪心、嘔吐、腹部不快感、腹部膨満、便秘、口内炎、消化不良、食欲不振、鼓腸放屁、口唇のあれ、黒毛舌、舌炎、舌苔、腹鳴、舌変色、口・舌のしびれ感、おくび、胃炎、口内乾燥、唾液増加、膵炎、アフタ性口内炎、口腔内不快感、消化管障害、口唇炎
精神・神経系
（頻度不明）
頭痛、めまい、灼熱感、傾眠、味覚異常、感覚鈍麻、不眠症、失神、痙攣、振戦、激越注3）、嗅覚異常、無嗅覚、神経過敏、不安、錯感覚、攻撃性
感染症
（頻度不明）
カンジダ症、胃腸炎、真菌感染、咽頭炎、皮膚感染、肺炎、β溶血性レンサ球菌感染、膣炎
眼
（頻度不明）
結膜炎、眼瞼浮腫、霧視、ぶどう膜炎、眼痛、視力障害
筋骨格系
（頻度不明）
筋肉痛、関節痛、頚部痛、背部痛、四肢痛、関節腫脹
呼吸器
（頻度不明）
咳嗽、呼吸困難、嗄声、鼻出血、アレルギー性鼻炎、くしゃみ、ラ音、気管障害、低音性連続性ラ音、鼻部障害、鼻閉、鼻漏、羊鳴性気管支音、痰貯留
耳
（頻度不明）
耳痛、難聴、耳鳴、聴力低下、耳の障害
生殖器
（頻度不明）
卵巣嚢腫、精巣痛、不正子宮出血
代謝
（頻度不明）
血中カリウム減少、血中カリウム増加、脱水、血中重炭酸塩減少、低カリウム血症
注入部位
（頻度不明）
疼痛、血管外漏出、紅斑
その他
（頻度不明）
発熱、口渇、気分不良、倦怠感、浮遊感、胸痛、無力症、浮腫、低体温、不整脈、咽喉頭異物感、局所腫脹、粘膜異常感覚、疼痛、疲労
注2）このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。
注3）「小児等への投与」の項参照

高齢者への投与

他社が実施した本剤の臨床試験成績から、高齢者において認められた副作用の種類及び副作用発現率は、非高齢者と同様であったが、一般に高齢者では、生理機能が低下しており、血中・組織内濃度が高くなることがあるので、患者の一般状態に注意して投与すること。なお、高度な肝機能障害を有する場合は、投与量並びに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。（「慎重投与」の項参照）
投与後に異常が認められた場合には、症状に応じて投与中止あるいは対症療法等の適切な処置を行うこと。なお、本剤の組織内半減期が長いことを考慮し、症状の観察並びに対症療法を行う場合には十分な期間行うこと。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1
妊婦
妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
2
授乳婦
ヒト母乳中に移行することが報告されている8）ので、授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には、授乳を中止させること。

小児等への投与

1
低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
2
他社のアジスロマイシン水和物製剤の承認時に、小児で白血球数減少が認められたのは442例中33例で、このうち９例において好中球数が1,000/mm3以下に減少した。白血球数減少が認められた症例の多くは、投与開始７日後あるいは８日後の検査日において回復がみられた。したがって、顆粒球数（好中球数）減少もあわせて十分観察を行い、異常が認められた場合には投与を中止し、必要があれば、他の抗菌薬に切り替えた上、症状に応じて対症療法等の適切な処置を行うこと。
3
他社のアジスロマイシン水和物製剤の承認時の小児における下痢の発現頻度は、２歳未満（124例中８例）では２歳以上（602例中６例）と比べて高いので注意し、これらの症状が認められた場合には症状に応じて投与中止あるいは対症療法等の適切な処置を行うこと。
4
アジスロマイシン水和物製剤の市販後の自発報告において、小児における興奮の報告が成人に比べて多い傾向が認められているので注意すること。

過量投与

1
症状：本剤の過量投与により聴力障害をおこす可能性がある。
処置：異常が認められた場合には投与を中止し、症状に応じて対症療法等の適切な処置を行うこと。なお、本剤の組織内半減期が長いことを考慮し、症状の観察並びに対症療法を行う場合には十分な期間行うこと。
2
症状：他社が実施した外国臨床試験で総投与量が1.5ｇを超えた症例において、消化器症状の増加が認められている。
処置：これらの症状が認められた場合には、症状に応じて投与中止あるいは対症療法等の適切な処置を行うこと。なお、本剤の組織内半減期が長いことを考慮し、症状の観察並びに対症療法を行う場合には十分な期間行うこと。

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤は、PTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

その他の注意

1
ラットの受胎能及び一般生殖能試験（雄２カ月以上、雌２週間以上投与）で、20mg/kg投与の雄雌に受胎率の低下が認められた。
2
動物（ラット、イヌ）に20〜100mg/kgを１〜６カ月間反復投与した場合に様々な組織（眼球網膜、肝臓、肺臓、胆嚢、腎臓、脾臓、脈絡叢、末梢神経等）にリン脂質空胞形成がみられたが、投薬中止後消失することが確認されている。なお、リン脂質空胞はアジスロマイシン−リン脂質複合体を形成することによる組織像と解釈され、その毒性学的意義は低い。
3
本剤との因果関係は不明だが、心悸亢進、間質性腎炎、肝壊死、運動亢進があらわれたとの報告がある。

薬物動態

生物学的同等性試験
アジスロマイシン錠250mg「NP」と標準製剤のそれぞれ１錠（アジスロマイシンとして250mg）をクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC0→72hr、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。9）


血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

薬効薬理

細菌の70Sリボソームの50Sサブユニットと結合してタンパク合成を阻害することにより、抗菌作用を現す。従来のマクロライド系抗生物質よりも広い抗菌スぺクトルを有し、ブドウ球菌属、レンサ球菌属等のグラム陽性菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌等の一部グラム陰性菌、ペプトストレプトコッカス属、マイコプラズマ属、クラミジア属にも有効である。10）

有効成分に関する理化学的知見

一般名
アジスロマイシン水和物（Azithromycin Hydrate）
略号
AZM
化学名
（2R,3S,4S,5R,6R,8R,11R,12R,13S,14R）-5-（3,4,6-Trideoxy-3-dimethylamino-β-D-xylo-hexopyranosyloxy）-3-（2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyloxy）-10-aza-6,12,13-trihydroxy-2,4,6,8,10,11,13-heptamethylhexadecan-14-olide dihydrate
分子式
C38H72N2O12・2H2O
分子量
785.02
構造式
性状
・白色の結晶性の粉末である。
・メタノール又はエタノール（99.5）に溶けやすく、水にほとんど溶けない。

取扱い上の注意

安定性試験
最終包装製品を用いた加速試験（40℃、相対湿度75％、６カ月）の結果、アジスロマイシン錠250mg「NP」は通常の市場流通下において３年間安定であることが推測された。11）

包装

アジスロマイシン錠250mg「NP」：60錠（PTP）　60錠（患者さん用パッケージ入りPTP）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1
*厚生労働省健康局結核感染症課編：抗微生物薬適正使用の手引き
2
Foulds,G.et al.：J.Clin.Pharmacol.,31,164（1991）
3
Woldtvedt,B.R.et al.：Ann.Pharmacother.,32（2）,269（1998）
4
Lane,G.：Ann.Pharmacother.,30（7-8）,884（1996）
5
Amsden,G.W.et al.：J.Clin.Pharmacol.,40,1522（2000）
6
Gomes,T.et al.：Clin.Pharmacol.Ther.,86（4）,383（2009）
7
厚生労働省：重篤副作用疾患別対応マニュアル　薬剤性過敏症症候群
8
Kelsey,J.et al.：Am.J.Obstet.Gynecol.,170,1375（1994）
9
ニプロ（株）：社内資料（生物学的同等性試験）
10
第十七改正日本薬局方解説書
11
ニプロ（株）：社内資料（安定性試験）

文献請求先

文献請求先・製品情報お問い合わせ先
　
主要文献欄に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
　
ニプロ株式会社　医薬品情報室
〒531-8510 大阪市北区本庄西３丁目９番３号
　0120-226-898
FAX　06-6375-0177

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
ニプロ株式会社
大阪市北区本庄西３丁目９番３号

先発薬

後発薬

　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　

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