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アマルエット配合錠3番「DSEP」

持続性Ca拮抗薬/HMG-CoA還元酵素阻害剤

1錠 27.9円

作成又は改訂年月

**
2018年10月改訂
(第7版)
*
2018年7月改訂

日本標準商品分類番号

872190

薬効分類名

持続性Ca拮抗薬/HMG-CoA還元酵素阻害剤

承認等

販売名

アマルエット配合錠1番「DSEP」

販売名コード

2190101F1039

承認・許可番号

22700AMX00750
AMALUET COMBINATION TABLETS「DSEP」

薬価基準収載年月

2015年12月

販売開始年月

2015年12月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存、気密容器
使用期限
包装に表示の使用期限内に使用すること。

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1錠中にそれぞれ次の成分を含有
有効成分
アムロジピンベシル酸塩(日局) 3.47mg(アムロジピンとして2.5mg)
アトルバスタチンカルシウム水和物(日局) 5.425mg(アトルバスタチンとして5mg)
添加物
結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、カルナウバロウ

性状

剤形フィルムコーティング錠
うすい黄色
外形
大きさ(mm)6.6(直径)
厚さ(mm)2.7
重さ(mg)103

販売名

アマルエット配合錠2番「DSEP」

販売名コード

2190102F1033

承認・許可番号

22700AMX00751
AMALUET COMBINATION TABLETS「DSEP」

薬価基準収載年月

2015年12月

販売開始年月

2015年12月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存、気密容器
使用期限
包装に表示の使用期限内に使用すること。

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1錠中にそれぞれ次の成分を含有
有効成分
アムロジピンベシル酸塩(日局) 3.47mg(アムロジピンとして2.5mg)
アトルバスタチンカルシウム水和物(日局) 10.85mg(アトルバスタチンとして10mg)
添加物
結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、タルク、酸化チタン、カルナウバロウ

性状

剤形フィルムコーティング錠
白色
外形
大きさ(mm)6.6(直径)
厚さ(mm)2.6
重さ(mg)98

販売名

アマルエット配合錠3番「DSEP」

販売名コード

2190103F1038

承認・許可番号

22700AMX00752
AMALUET COMBINATION TABLETS「DSEP」

薬価基準収載年月

2015年12月

販売開始年月

2015年12月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存、気密容器
使用期限
包装に表示の使用期限内に使用すること。

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1錠中にそれぞれ次の成分を含有
有効成分
アムロジピンベシル酸塩(日局) 6.94mg(アムロジピンとして5mg)
アトルバスタチンカルシウム水和物(日局) 5.425mg(アトルバスタチンとして5mg)
添加物
結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、カルナウバロウ

性状

剤形フィルムコーティング錠
うすい黄色
外形
大きさ(mm)8.1(長径)
4.6(短径)
厚さ(mm)2.8
重さ(mg)103

販売名

アマルエット配合錠4番「DSEP」

販売名コード

2190104F1032

承認・許可番号

22700AMX00753
AMALUET COMBINATION TABLETS「DSEP」

薬価基準収載年月

2015年12月

販売開始年月

2015年12月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存、気密容器
使用期限
包装に表示の使用期限内に使用すること。

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1錠中にそれぞれ次の成分を含有
有効成分
アムロジピンベシル酸塩(日局) 6.94mg(アムロジピンとして5mg)
アトルバスタチンカルシウム水和物(日局) 10.85mg(アトルバスタチンとして10mg)
添加物
結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、タルク、酸化チタン、カルナウバロウ

性状

剤形フィルムコーティング錠
白色
外形
大きさ(mm)8.1(長径)
4.6(短径)
厚さ(mm)2.9
重さ(mg)103

一般的名称

アムロジピンベシル酸塩・アトルバスタチンカルシウム水和物配合剤

禁忌

本剤の成分又はジヒドロピリジン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者
肝代謝能が低下していると考えられる以下のような患者
急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸[肝硬変患者において、アトルバスタチンの血漿中HMG-CoA還元酵素阻害活性体濃度が健康成人に比べて上昇した(AUCで4.4〜9.8倍)他社の臨床試験成績がある。したがって、これらの患者ではアトルバスタチンの血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。]
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)
*テラプレビル、オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル、グレカプレビル・ピブレンタスビルを投与中の患者(「相互作用」の項参照)

効能又は効果

効能又は効果に関連する使用上の注意

アムロジピン
アムロジピンは効果発現が緩徐であるため、本剤は緊急な治療を要する不安定狭心症には効果が期待できない。
アトルバスタチン
適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
家族性高コレステロール血症ホモ接合体については、LDL-アフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。
本剤(アムロジピン・アトルバスタチン配合剤)は、アムロジピン及びアトルバスタチンによる治療が適切である以下の患者に使用する。
高血圧症又は狭心症と、高コレステロール血症又は家族性高コレステロール血症を併発している患者
なお、アムロジピンとアトルバスタチンの効能・効果は以下のとおりである。
アムロジピン
・高血圧症
・狭心症
アトルバスタチン
・高コレステロール血症
・家族性高コレステロール血症

用法及び用量

本剤(アムロジピン・アトルバスタチン配合剤)は、1日1回経口投与する。なお、以下のアムロジピンとアトルバスタチンの用法・用量に基づき、患者毎に用量を決めること。
アムロジピン
・高血圧症
通常、成人にはアムロジピンとして2.5〜5mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には1日1回10mgまで増量することができる。
・狭心症
通常、成人にはアムロジピンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減する。
アトルバスタチン
・高コレステロール血症
通常、成人にはアトルバスタチンとして10mgを1日1回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は1日20mgまで増量できる。
・家族性高コレステロール血症
通常、成人にはアトルバスタチンとして10mgを1日1回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は1日40mgまで増量できる。

用法及び用量に関連する使用上の注意

原則として、アムロジピン及びアトルバスタチンを併用、あるいはいずれか一方を使用している場合に、本剤の使用を検討すること。なお、両有効成分のいずれか一方を服用している患者に本剤を使用する場合は、患者の状態を十分に考慮した上で、各単剤の併用よりも本剤の投与が適切であるか慎重に判断すること。
本剤(アムロジピン・アトルバスタチン配合剤)は次の4製剤がある。
アマルエット配合錠「DSEP」
1番:アムロジピン2.5mg/アトルバスタチン5mg
2番:アムロジピン2.5mg/アトルバスタチン10mg
3番:アムロジピン5mg/アトルバスタチン5mg
4番:アムロジピン5mg/アトルバスタチン10mg
上記配合用量以外の用量を投与する場合は、個別のアムロジピン製剤又はアトルバスタチン製剤を用いることができるが、それぞれの成分の用法・用量の範囲内で投与すること。

使用上の注意

慎重投与

アムロジピン
過度に血圧の低い患者[さらに血圧が低下するおそれがある。]
肝機能障害のある患者[本剤は主に肝で代謝されるため、肝機能障害患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度−時間曲線下面積(AUC)が増大することがある。高用量(10mg)において副作用の発現率が高まる可能性があるので、増量時には慎重に投与すること。(「副作用」の項参照)]
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)
重篤な腎機能障害のある患者[一般的に腎機能障害のある患者では、降圧に伴い腎機能が低下することがある。]
アトルバスタチン
肝障害又はその既往歴のある患者、アルコール中毒の患者[アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。また、アルコール中毒の患者は、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。]
腎障害又はその既往歴のある患者[横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。]
フィブラート系薬剤(ベザフィブラート等)、免疫抑制剤(シクロスポリン等)、ニコチン酸製剤(ニセリトロール等)、アゾール系抗真菌薬(イトラコナゾール等)、エリスロマイシンを投与中の患者[一般にHMG-CoA還元酵素阻害剤との相互作用により横紋筋融解症があらわれやすい。(「相互作用」、アトルバスタチンの項参照)]
糖尿病の患者[糖尿病を悪化させることがある。]
甲状腺機能低下症の患者、遺伝性の筋疾患(筋ジストロフィー等)又はその家族歴のある患者、薬剤性の筋障害の既往歴のある患者[横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。]
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)

重要な基本的注意

本剤は、アムロジピン2.5mgあるいは5mgとアトルバスタチン5mgあるいは10mgとの配合剤であり、アムロジピンとアトルバスタチン双方の副作用が発現するおそれがあることに留意すること。(「副作用」の項参照)
アムロジピン
降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
アムロジピンは血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
アトルバスタチン
あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。
投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
**腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状(筋肉痛、脱力感)の発現、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。
近位筋脱力、CK(CPK)高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素(HMGCR)抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。(「重大な副作用」の項参照)
劇症肝炎等の肝炎があらわれることがあるので、悪心・嘔吐、倦怠感等の症状があらわれた場合には本剤を中止し、医師等に連絡するよう患者に指導すること。
投与中は投与開始又は増量時より12週までの間に1回以上、それ以降は定期的(半年に1回等)に肝機能検査を行うこと。

相互作用

アトルバスタチンは、主として肝の薬物代謝酵素CYP3A4により代謝される。またアムロジピンの代謝には主として薬物代謝酵素CYP3A4が関与していると考えられている。

併用禁忌

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
アトルバスタチン
テラプレビル
  (テラビック)
アトルバスタチンとの併用において、アトルバスタチンのAUCが7.9倍に上昇したとの報告がある。
アトルバスタチンの血中濃度が上昇し、重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象(横紋筋融解症を含むミオパチー等)が起こるおそれがある。
機序:テラプレビルによるCYP3A4の阻害が考えられている。
オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル
  (ヴィキラックス)
アトルバスタチンの血中濃度が上昇し、重篤な又は生命に危険を及ぼすような副作用が発現しやすくなるおそれがある。機序:リトナビルのCYP3A4阻害作用及びパリタプレビルによる本剤の肝への取り込み阻害に基づく作用によるものと考えられている。
*グレカプレビル・ピブレンタスビル
  (マヴィレット)
グレカプレビル・ピブレンタスビル(400mg・120mg)との併用により、アトルバスタチンのAUCが8.28倍、Cmaxが22.0倍に上昇したとの報告がある。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現しやすくなるおそれがある。機序:グレカプレビル及びピブレンタスビルによる本剤の肝への取り込み阻害及び乳癌耐性蛋白(BCRP)阻害に基づく作用によるものと考えられている。

併用注意

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
アムロジピン
降圧作用を有する薬剤相互に作用を増強するおそれがある。慎重に観察を行うなど注意して使用すること。相互に作用を増強するおそれがある。
CYP3A4阻害剤
  エリスロマイシン、
  ジルチアゼム、
  リトナビル、
  イトラコナゾール等
エリスロマイシン及びジルチアゼムとの併用により、アムロジピンの血中濃度が上昇したとの報告がある。アムロジピンの代謝が競合的に阻害される可能性が考えられる。
CYP3A4誘導剤
  リファンピシン等
アムロジピンの血中濃度が低下するおそれがある。アムロジピンの代謝が促進される可能性が考えられる。
グレープフルーツジュースアムロジピンの降圧作用が増強されるおそれがある。同時服用をしないように注意すること。グレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンの代謝を阻害し、アムロジピンの血中濃度が上昇する可能性が考えられる。
タクロリムス併用によりタクロリムスの血中濃度が上昇し、腎障害等のタクロリムスの副作用が発現するおそれがある。併用時にはタクロリムスの血中濃度をモニターし、必要に応じてタクロリムスの用量を調整すること。アムロジピンとタクロリムスは、主としてCYP3A4により代謝されるため、併用によりタクロリムスの代謝が阻害される可能性が考えられる。
アトルバスタチン
**フィブラート系薬剤
  ベザフィブラート等
筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。機序:フィブラート系薬剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用が示唆されている。
危険因子:腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者
ニコチン酸製剤
  ニセリトロール等
筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。機序:ニコチン酸製剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用が示唆されている。
危険因子:腎機能障害
免疫抑制剤
  シクロスポリン等
1)筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
2)シクロスポリンとの併用により、アトルバスタチンのAUC0-24hが8.7倍に上昇したとの報告がある。
機序:1)シクロスポリンとHMG-CoA還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用、2)シクロスポリンによるHMG-CoA還元酵素阻害剤の代謝・胆汁中排泄に対する競合阻害に基づく相互作用、3)シクロスポリンによるアトルバスタチンの肝への取り込み阻害に基づく相互作用が示唆されている。
危険因子:腎機能障害
アゾール系抗真菌薬
  イトラコナゾール等
エリスロマイシン
筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。機序:アゾール系抗真菌薬又はエリスロマイシンによるHMG-CoA還元酵素阻害剤の代謝阻害が示唆されている。
危険因子:腎機能障害
クラリスロマイシンアトルバスタチンの血漿中薬物濃度の有意な上昇(Cmax:+55.9%、AUC0-Tlast:+81.8%)がみられた。機序:クラリスロマイシンによるHMG-CoA還元酵素阻害剤の代謝阻害が示唆されている。
HIVプロテアーゼ阻害剤
  メシル酸ネルフィナビル等
メシル酸ネルフィナビルとの併用によりアトルバスタチンのAUCが約1.7倍に上昇するとの報告がある。機序:これらの薬剤によるCYP3A4の阻害が考えられている。
グラゾプレビルグラゾプレビルとの併用によりアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が上昇した(Cmax:5.66倍、AUC0-∞:3.00倍)との報告がある。機序:グラゾプレビルによる腸管のCYP3A及び乳癌耐性蛋白(BCRP)の阻害が考えられている。
**レテルモビルレテルモビルとの併用によりアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が上昇した(Cmax:2.17倍、AUC0-∞:3.29倍)との報告がある。機序:レテルモビルによるCYP3Aの阻害、アトルバスタチンの肝への取り込み阻害及び乳癌耐性蛋白(BCRP)の阻害が考えられている。
グレープフルーツジュースグレープフルーツジュース1.2L/日との併用により、アトルバスタチンのAUC0-72hが約2.5倍に上昇したとの報告がある。機序:グレープフルーツジュースによるCYP3A4の阻害が考えられている。
エファビレンツアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が低下した(Cmax:-12%、AUC0-24h:-43%)との報告がある。機序:エファビレンツによるCYP3A4の誘導が考えられている。
リファンピシンリファンピシン投与17時間後にアトルバスタチンを投与したところアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が低下した(Cmax:-40%、AUC:-80%)との報告がある。機序:リファンピシンによるCYP3A4の誘導が考えられている。
ベキサロテンベキサロテンとの併用により本剤のAUCが約50%低下したとの報告がある。機序:ベキサロテンによるCYP3A4の誘導が考えられている。
陰イオン交換樹脂アトルバスタチンの血漿中薬物濃度が約25%低下したが、LDL-コレステロールの低下率はそれぞれを単独で使用したときより大きかった。機序:これらの薬剤によるアトルバスタチンの吸収阻害(吸着)に基づく血漿中薬物濃度の低下が考えられている。
ジゴキシン定常状態において血漿中ジゴキシン濃度が上昇する(アトルバスタチン10mg投与でCmax:+9.9%、AUC0-24h:+3.6%、CLr:129→128mL/min、80mg投与でCmax:+20.0%、AUC0-24h:+14.8%、CLr:160→149mL/min)ことが報告されている。併用する場合は、血漿中薬物濃度のモニターを十分に行うこと。機序:アトルバスタチンによるジゴキシンのP-糖蛋白質を介した排出の抑制が示唆されている。
経口避妊薬
  ノルエチンドロン-エチニルエストラジオール
ノルエチンドロン(Cmax:+24%、AUC0-24h:+28%)及びエチニルエストラジオール(Cmax:+30%、AUC0-24h:+19%)の血漿中濃度の上昇が認められた。機序:アトルバスタチンによるノルエチンドロン及びエチニルエストラジオールの初回通過効果の減少が考えられている。

副作用

本剤は、使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

重大な副作用

アムロジピン
劇症肝炎、肝機能障害、黄疸:(頻度不明)
劇症肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
無顆粒球症、白血球減少、血小板減少:(頻度不明)
無顆粒球症、白血球減少、血小板減少があらわれることがあるので、検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
房室ブロック:(頻度不明)
房室ブロック(初期症状:徐脈、めまい等)があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
*横紋筋融解症:(頻度不明)
横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
アトルバスタチン
*横紋筋融解症、ミオパチー:(頻度不明)
筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止すること。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCK(CPK)の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
免疫介在性壊死性ミオパチー:(頻度不明)
免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸:(頻度不明)
定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。
過敏症:(頻度不明)
血管神経性浮腫、アナフィラキシー反応、蕁麻疹を含む過敏症状があらわれたとの報告があるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。
無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症:(頻度不明)
無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。
中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、多形紅斑:(頻度不明)
中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑等の水疱性発疹があらわれたとの報告があるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。
高血糖、糖尿病:(頻度不明)
高血糖、糖尿病があらわれることがあるので、口渇、頻尿、全身倦怠感等の症状の発現に注意するとともに、定期的に検査を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
間質性肺炎:(頻度不明)
間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

過敏症注1)
(頻度不明)
そう痒、光線過敏、発疹、多形紅斑、蕁麻疹、血管炎、血管浮腫
皮膚
(頻度不明)
脱毛、帯状疱疹、発赤、皮膚変色、皮膚乾燥、皮膚亀裂、多汗、爪の障害
血液
(頻度不明)
好酸球増加、血小板減少、白血球減少、白血球増加、貧血、紫斑
肝臓
(頻度不明)
肝機能障害、ALP上昇、ALT(GPT)上昇、AST(GOT)上昇、γ-GTP上昇、LDH上昇、黄疸、腹水
消化器
(頻度不明)
歯肉障害、膵炎、胃炎、胃食道逆流性疾患、胃不快感、腹部膨満、過敏性腸症候群、嘔気・嘔吐、便秘、口内炎、舌痛、舌炎、舌のしびれ、口のしびれ、口唇炎、口渇、(連用により)歯肉肥厚注1)、消化不良、アミラーゼ上昇、食欲不振、腹痛、下痢・軟便、排便回数増加、胃腸炎
呼吸器
(頻度不明)
咳、呼吸困難、咽頭不快感、肺炎、鼻炎、鼻出血
筋骨格系
(頻度不明)
筋肉痛、CK(CPK)上昇、血中ミオグロビン上昇、無力症、筋痙攣、筋緊張亢進、筋炎、関節痛、背部痛、腱炎、腱痛
感覚器
(頻度不明)
視力異常、霧視、耳鳴、味覚異常
精神神経系
(頻度不明)
頭痛、眩暈・ふらつき、片頭痛、不眠症、振戦、眠気、気分動揺、末梢神経障害、健忘症、抑うつ、悪夢、錐体外路症状
内分泌
(頻度不明)
甲状腺腫、テストステロン低下、コリンエステラーゼ上昇、TSH上昇、ACTH上昇、アルドステロン低下、女性化乳房
代謝異常
(頻度不明)
血清コレステロール上昇、HbA1c上昇、高血糖、糖尿病、尿中ブドウ糖陽性、低血糖症、血清鉄低下
循環器
(頻度不明)
動悸、浮腫注2)、ほてり(熱感、顔面潮紅等)、期外収縮、血圧上昇、洞房又は房室ブロック、洞停止、心房細動、頻脈、徐脈、血圧低下、失神
腎臓・泌尿器
(頻度不明)
BUN上昇、クレアチニン上昇、血中カリウム増加、血中カリウム減少、頻尿・夜間頻尿、排尿困難、勃起障害、尿管結石、尿潜血陽性、尿中蛋白陽性
その他
(頻度不明)
脳梗塞、全身倦怠感、脱力感、疲労、しびれ、発熱、体重増加、体重減少、疼痛、異常感覚、胸痛、着色尿
以上のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。
注1) 発現した場合には投与を中止すること
注2) アムロジピン10mgへの増量により高頻度に認められた

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しており、アムロジピン及びアトルバスタチンの血中濃度が増加することがある。高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされているので、アムロジピンは低用量(2.5mg/日)から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。(アムロジピンによる)
副作用が発現した場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。[高齢者では、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある(アトルバスタチンによる)。]

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[アムロジピンの動物実験において、妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが認められている。アトルバスタチンの動物実験において、出生児数の減少及び生存、発育に対する影響が認められ、胎児にも生存率低下と発育抑制が認められている。また、ラットに他のHMG-CoA還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎児の骨格奇形が報告されている。更に、ヒトでは、他のHMG-CoA還元酵素阻害剤で、妊娠3カ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある。]
授乳中の婦人には投与しないこと。[アムロジピンはヒト母乳中に移行することが報告されている1)。アトルバスタチンの動物実験において、乳汁中へ移行することが報告されている。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)。

過量投与

症状
アムロジピンの過量投与において、過度の末梢血管拡張により、ショックを含む著しい血圧低下と反射性頻脈を起こすことがある。
処置
心・呼吸機能のモニターを行い、頻回に血圧を測定する。著しい血圧低下が認められた場合は、四肢の挙上、輸液の投与等、心血管系に対する処置を行う。症状が改善しない場合は、循環血液量及び排尿量に注意しながら昇圧剤の投与を考慮する。アムロジピンは蛋白結合率が高いため、透析による除去は有効ではない。
また、アムロジピン服用直後に活性炭を投与した場合、アムロジピンのAUCは99%減少し、服用2時間後では49%減少したことから、アムロジピン過量投与時の吸収抑制処置として活性炭投与が有効であると報告されている。

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤は、PTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]

その他の注意

因果関係は明らかでないが、アムロジピンによる治療中に心筋梗塞や不整脈(心室性頻拍を含む)がみられたとの報告がある。
本剤は、アムロジピンとアトルバスタチンの配合剤であるため、以上の「使用上の注意」は、各々の成分の「使用上の注意」及び、配合剤あるいは各成分併用投与の試験成績より記載している。

薬物動態

生物学的同等性試験
アマルエット配合錠1番「DSEP」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン(平成24年2月29日薬食審査発0229第10号)」に基づき、アマルエット配合錠3番「DSEP」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた2)
アマルエット配合錠2番「DSEP」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン(平成24年2月29日薬食審査発0229第10号)」に基づき、アマルエット配合錠4番「DSEP」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた2)
アマルエット配合錠3番「DSEP」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(アムロジピンとして5mg及びアトルバスタチンとして5mg)健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体(アムロジピン及びアトルバスタチン)濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、アムロジピン濃度及びアトルバスタチン濃度はいずれもlog(0.80)〜log(1.25)の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された3)
アムロジピン
血漿中アムロジピン濃度の推移



(表1 参照)
アトルバスタチン
血漿中アトルバスタチン濃度の推移



(表2 参照)
アマルエット配合錠4番「DSEP」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(アムロジピンとして5mg及びアトルバスタチンとして10mg)健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体(アムロジピン及びアトルバスタチン)濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、アムロジピン濃度及びアトルバスタチン濃度はいずれもlog(0.80)〜log(1.25)の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された3)
アムロジピン
血漿中アムロジピン濃度の推移



(表3 参照)
アトルバスタチン
血漿中アトルバスタチン濃度の推移



(表4 参照)

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
表1 薬物動態パラメータ(アムロジピン)
 AUC0-72hr
(ng・hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax
(hr)
t1/2
(hr)
アマルエット配合錠3番「DSEP」87.63±23.442.46±0.536.73±0.9838.9±8.5
標準製剤(配合錠、
アムロジピン5mg、
アトルバスタチン5mg)
89.97±25.662.51±0.626.53±1.0438.1±7.5
(mean±SD,n=30)
表2 薬物動態パラメータ(アトルバスタチン)
 AUC0-72hr
(ng・hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax
(hr)
t1/2
(hr)
アマルエット配合錠3番「DSEP」13.33±4.971.75±0.820.80±0.4812.0±2.9
標準製剤(配合錠、
アムロジピン5mg、
アトルバスタチン5mg)
13.57±4.571.69±0.660.91±0.8912.0±3.6
(mean±SD,n=30)
表3 薬物動態パラメータ(アムロジピン)
 AUC0-72hr
(ng・hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax
(hr)
t1/2
(hr)
アマルエット配合錠4番「DSEP」89.23±15.072.61±0.336.33±1.3743.0±11.6
標準製剤(配合錠、
アムロジピン5mg、
アトルバスタチン10mg)
94.64±17.302.75±0.466.27±1.3441.1±8.1
(mean±SD,n=30)
表4 薬物動態パラメータ(アトルバスタチン)
 AUC0-72hr
(ng・hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax
(hr)
t1/2
(hr)
アマルエット配合錠4番「DSEP」26.84±7.7434.20±1.421.14±0.6910.8±2.3
標準製剤(配合錠、
アムロジピン5mg、
アトルバスタチン10mg)
28.19±11.994.37±2.011.13±0.8810.8±2.4
(mean±SD,n=30)

薬効薬理

アムロジピン4)
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬としての作用を示すが、作用の発現が緩徐で持続的であるという特徴を有する。ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は膜電位依存性L型カルシウムチャネルに特異的に結合し、細胞内へのカルシウムの流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。
アトルバスタチン5)
コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的に阻害することによってコレステロールの生合成を抑制する。

有効成分に関する理化学的知見

アムロジピン
一般名:
アムロジピンベシル酸塩(Amlodipine Besilate)
化学名:
3-Ethyl 5-methyl(4RS )-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate monobenzenesulfonate
分子式:
C20H25ClN2O5・C6H6O3S
分子量:
567.05
構造式:
性状:
白色〜帯黄白色の結晶性の粉末である。メタノールに溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けにくく、水に溶けにくい。メタノール溶液(1→100)は旋光性を示さない。
融点:
約198℃(分解)
アトルバスタチン
一般名:
アトルバスタチンカルシウム水和物(Atorvastatin Calcium Hydrate)
化学名:
Monocalcium bis{(3R ,5R )-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H -pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate}trihydrate
分子式:
C66H68CaF2N4O10・3H2O
分子量:
1209.39
構造式:
性状:
白色〜微黄白色の結晶性の粉末である。メタノールに極めて溶けやすく、ジメチルスルホキシドに溶けやすく、水又はエタノール(99.5)に極めて溶けにくい。光によって徐々に黄白色となる。結晶多形が認められる。

取扱い上の注意

安定性試験6)
最終包装製品を用いた長期保存試験(25℃、相対湿度60%、2年間)の結果、外観及び含量等は規格の範囲内であり、アマルエット配合錠1番「DSEP」、アマルエット配合錠2番「DSEP」、アマルエット配合錠3番「DSEP」及びアマルエット配合錠4番「DSEP」は通常の市場流通下において2年間安定であることが確認された。

包装

アマルエット配合錠1番「DSEP」  (PTP)  100錠
アマルエット配合錠2番「DSEP」  (PTP)  100錠
アマルエット配合錠3番「DSEP」  (PTP)  100錠  500錠
アマルエット配合錠4番「DSEP」  (PTP)  100錠  500錠

主要文献及び文献請求先

主要文献

1
Naito T, et al.:J Hum Lact. 2015;31(2):301-306
2
社内資料:溶出性に関する資料
3
社内資料:生物学的同等性に関する資料
4
第十七改正日本薬局方解説書 廣川書店 2016:C284-289
5
第十七改正日本薬局方解説書 廣川書店 2016:C168-174
6
社内資料:安定性に関する資料

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

第一三共エスファ株式会社 お客様相談室
〒103-8426 東京都中央区日本橋本町3-5-1
TEL:0120-100-601

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
第一三共エスファ株式会社
東京都中央区日本橋本町3-5-1
販売提携
第一三共株式会社
東京都中央区日本橋本町3-5-1

先発薬

後発薬

                                                                                                                                                                                                       

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