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クロルマジノン酢酸エステル錠２５ｍｇ「日新」

前立腺肥大症・癌治療剤

1錠 45.5円

添付文書番号

2478001F2411_1_03

企業コード

530113

作成又は改訂年月

2023年11月改訂
(第1版)

日本標準商品分類番号

872478

薬効分類名

前立腺肥大症・癌治療剤

承認等

販売名

クロルマジノン酢酸エステル錠25mg「日新」

販売名コード

2478001F2411

販売名英字表記

Chlormadinone Acetate Tablets 25mg “NISSIN”

販売名ひらがな

くろるまじのんさくさんえすてるじょう25mg「にっしん」

承認番号等

承認番号
23000AMX00583000

販売開始年月

1987年10月

貯法、有効期間

貯法
室温保存
有効期間
3年6ヵ月

規制区分

処方箋医薬品 注1)
注1)注意―医師等の処方箋により使用すること

一般的名称

クロルマジノン酢酸エステル

禁忌（次の患者には投与しないこと）

重篤な肝障害・肝疾患のある患者

組成・性状

組成

クロルマジノン酢酸エステル錠25mg「日新」
有効成分
1錠中
日本薬局方クロルマジノン酢酸エステル  25mg
添加剤
乳糖水和物、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク

製剤の性状

クロルマジノン酢酸エステル錠25mg「日新」
外形
大きさ
錠径
6.0mm
錠厚
3.2mm
重量
100mg
性状
淡黄色の裸錠
本体表示
NS

効能又は効果

○前立腺肥大症
○前立腺癌
　但し、転移のある前立腺癌症例に対しては、他療法による治療の困難な場合に使用する。

効能又は効果に関連する注意

〈前立腺肥大症〉
本剤による前立腺肥大症に対する治療は、根治療法ではないことに留意し、本剤投与により期待する効果が得られない場合には、手術療法等他の適切な処置を考慮すること。

用法及び用量

〈前立腺肥大症〉
クロルマジノン酢酸エステルとして、1回25mg（1錠）を1日2回食後に経口投与する。
〈前立腺癌〉
クロルマジノン酢酸エステルとして、1回50mg（2錠）を1日2回食後に経口投与する。
なお、症状により適宜増減する。

用法及び用量に関連する注意

〈前立腺肥大症〉
投与期間は16週間を基準とし、期待する効果が得られない場合には、以後漫然と投与を継続しないこと。

重要な基本的注意

〈効能共通〉
  1. 劇症肝炎等の重篤な肝機能障害による死亡例が報告されているので、投与開始後3カ月までは少なくとも1カ月に1回、それ以降も定期的に肝機能検査を行うこと。
  2. 糖尿病、糖尿病の悪化あるいは高血糖があらわれることがあるので、血糖値や尿糖に注意するなど観察を十分に行うこと。
〈前立腺肥大症〉
  1. ポテンツ低下等があらわれた場合、治療上の有益性を考慮の上、必要に応じ休薬又は他の療法への変更を行うこと。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

  1. 心疾患又はその既往歴のある患者
    ナトリウムや体液の貯留により、症状が増悪することがある。
  2. 糖尿病患者
    耐糖能の低下があらわれることがある。

腎機能障害患者

  1. 腎疾患又はその既往歴のある患者
    ナトリウムや体液の貯留により、症状が増悪することがある。

肝機能障害患者

  1. 重篤な肝障害・肝疾患のある患者
    投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

高齢者

投与の際には用量並びに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多いため、血中濃度が持続するおそれがある。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

  1. うっ血性心不全（0.1%未満）
  2. 血栓症（脳、心、肺、四肢等）（0.1%未満）
  3. 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害、黄疸（ともに0.1%未満）
    本剤投与1～2カ月後に劇症肝炎、肝機能障害、黄疸があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、悪心・嘔吐、食欲不振、全身倦怠感等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し適切な処置を行うこと。
  4. 糖尿病、糖尿病の悪化、高血糖（いずれも頻度不明）
    昏睡、ケトアシドーシスを伴う重篤な症例も報告されている.

その他の副作用

0.1～5%未満
0.1%未満
頻度不明
生殖器
インポテンス等
性欲低下等
過敏症
発疹等
瘙痒
肝臓
肝機能異常等
腎臓
BUN、クレアチニンの上昇等
電解質代謝
浮腫、体重増加等
循環器
動悸、心悸亢進、胸内苦悶、息切れ等
血液
貧血
消化器
胃部不快感等
悪心、便秘、下痢、食欲不振、口渇等
嘔吐、腹痛等
精神神経系
頭痛、眠気等
泌尿器
頻尿、尿道不快感、下腹部痛等
脂質代謝
中性脂肪の上昇
内分泌
女性型乳房
血中FSH、LH、テストステロン値の低下、プロラクチン値の上昇
皮膚
脱毛
その他
倦怠感、微熱、発汗、肥満
注）発現頻度は使用成績調査を含む。

適用上の注意

薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

その他の注意

臨床使用に基づく情報
海外の疫学調査において、クロルマジノン酢酸エステルの6カ月間の累積投与量が360mg超の女性では、360mg以下の女性と比較して髄膜腫の発生リスクが高く（ハザード比4.4（95%信頼区間：3.4-5.8））、累積投与量の増加に伴い発生リスクが高くなるとの報告がある 。
非臨床試験に基づく情報
ラット、ウサギ及びイヌにおいて精子形成異常が認められるという報告がある。
また、副腎皮質はラット及びイヌでは萎縮するという報告があるが、モルモットでは萎縮しないという報告がある。

薬物動態

血中濃度

健康成人男性にクロルマジノン酢酸エステル錠1錠（25mg）を空腹時に経口投与した結果、最高血中濃度到達時間（Tmax）は3.8時間、血中濃度半減期（T1/2）は6.9時間であった 。

吸収

  1. 食事の影響
    健康成人男性にクロルマジノン酢酸エステル錠1錠（25mg）を摂食時に投与した場合の血中濃度は空腹時投与に比し最高血中濃度（Cmax）及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC）で有意に高く、これは主として食事摂取により刺激された胆汁分泌によると考えられた 。

分布

雄ラットにおける経口投与後の分布は肝臓に最も多く、次に腎臓、副腎、脂肪の順である 。

代謝

多種の代謝物が生成され、2位及び3位のヒドロキシ体が多い。3β-hydroxy体は、未変化体であるクロルマジノン酢酸エステルの約0.7倍の活性を認めた 。

PharmacokineticsEtc

クロルマジノン酢酸エステル錠25mg「日新」の生物学的同等性に関しては、ロンステロン錠（昭和62年承認、販売名変更前製剤）の承認申請時添付資料により評価された。

臨床成績

有効性及び安全性に関する試験

  1. 国内第Ⅲ相試験
〈前立腺肥大症〉
（1） 二重盲検比較試験
排尿困難の改善と肥大結節の縮小効果を指標にした2種の二重盲検比較試験（1日2錠、16週間）において、有用性が認められた。有効率はそれぞれの試験において66.7%（32/48） 、69.2%（27/39） であった。
（2） 一般臨床試験
1回1錠、1日2回投与した結果、有効率は59.7%（92/154）であった,,,,,,, 。
〈前立腺癌〉
（3） 一般臨床試験
多施設共同一般臨床試験で、100～200mg/日投与3カ月以上経過観察がなされた186例での有効率は、63.4%〔このうち病期A～Dの未治療における有効率は67.1%（114/170）〕であった 。

薬効薬理

作用機序
テストステロンの前立腺への選択的取込み阻害作用及び5α-ジヒドロテストステロン（5α-DHT）とアンドロゲン受容体との結合阻害作用によりアンチアンドロゲン作用を示す。また視床下部－下垂体系の抑制作用及び精巣でのテストステロン生合成抑制作用により血中テストステロン低下作用を示す。
アンチアンドロゲン作用（直接的抗前立腺作用）
  1. 外因性アンドロゲンに拮抗して、前立腺の肥大を抑制する（去勢Wistar系雄ラット,, ）。
  2. 内因性アンドロゲンに拮抗して、前立腺を萎縮させる（前立腺肥大症・癌患者, 、Wistar系雄ラット ）。
  3. アンドロゲン依存性腫瘍（S-115）の増殖を抑制する（dds系雌雄マウス ）。
  4. アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌（CWR22）の増殖を抑制する（BALB/c系雄ヌードマウス ）。
テストステロン作用発現に対する阻害作用
  1. 前立腺内に選択的に取り込まれ、前立腺細胞レベルで抗前立腺作用をあらわす（Wistar系雄ラット ）。
  2. 前立腺におけるテストステロンの選択的取込みを阻害する（去勢Wistar系雄ラット ）。
  3. 5α-ジヒドロテストステロンとレセプターとの結合を阻害する（去勢SD系雄ラット；前立腺腹葉細胞, ）。
血中テストステロン低下作用
  1. 精巣におけるテストステロンの生合成を抑制する（Wistar系雄ラット；精巣ホモジネート ）。
  2. FSH、LHの分泌は低下傾向を示す（前立腺癌患者, 、Wistar系雄ラット ）。
前立腺肥大抑制効果
4週齢ラットの睾丸を摘除し、去勢後2週間目にテストステロンプロピオン酸エステル及びクロルマジノン酢酸エステルを7日間投与して腹側前立腺、精囊、及び肛門挙筋の重量を測定し、その抑制効果をみた。
クロルマジノン酢酸エステルはテストステロンプロピオン酸エステル投与による腹側前立腺の肥大を有意に抑制し（p＜0.01）、その抑制効果は10～90mg/kg用量間で用量依存的であり、精囊、肛門挙筋の肥大も有意に抑制した 。

有効成分に関する理化学的知見

一般的名称
クロルマジノン酢酸エステル（Chlormadinone Acetate）
化学名
6-Chloro-3,20-dioxopregna-4,6-dien-17-yl acetate
分子式
C23H29ClO4
分子量
404.93
性状
白色～淡黄色の結晶又は結晶性の粉末で、においはない。クロロホルムに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けやすく、エタノール（95）又はジエチルエーテルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。
化学構造式
融点
211～215℃

包装

100錠［10錠（PTP）×10］

主要文献

1
Pierre Nguyen,et al.：Utilisation prolongée de l'acétate de chlormadinone et risque de méningiome intracrânien：une étude de cohorte à partir des données du SNDS（Avril 2021 Rapport final）
2
木下裕三他：薬理と治療.1988；16（5）：2079-2091
3
木下裕三他：薬理と治療.1988；16（5）：2093-2108
4
神戸川　明他：基礎と臨床.1977；11（2）：620-628
5
Honma,S.et al.：Chem.Pharm.Bull.1977；25（8）：2019-2031
6
志田圭三他：臨床薬理.1977；8（3）：285-299
7
志田圭三他：ホルモンと臨床.1979；27（10）：1159-1172
8
碓井　亜他：泌尿器科紀要.1981；27（3）：327-333
9
松田　稔他：泌尿器科紀要.1981；27（6）：737-746
10
大見嘉郎他：泌尿器科紀要.1981；27（8）：1011-1015
11
斉藤雅人他：泌尿器科紀要.1981；27（9）：1147-1152
12
棚橋善克他：西日本泌尿器科.1981；43（5）：1077-1083
13
新島端夫他：西日本泌尿器科.1981；43（6）：1323-1328
14
山川義憲他：診療と新薬.1982；19（3）：751-757
15
和志田裕人他：泌尿器科紀要.1983；29（6）：715-725
16
志田圭三他：泌尿器科紀要.1980；26（12）：1553-1574
17
伊藤善一他：日本泌尿器科学会雑誌.1977；68（6）：537-552
18
三枝　衛他：基礎と臨床.1977；11（2）：550-555
19
志田圭三他：日本泌尿器科学会雑誌.1972；63（2）：109-128
20
近藤　厚他：西日本泌尿器科.1974；36（6）：730-739
21
渡辺順一他：泌尿器外科.2007；20（1）：75-81
22
山中英寿他：ホルモンと臨床.1978；26（1）：89-92
23
本間誠次郎他：日本内分泌学会雑誌.1977；53（5）：703-718
24
大橋輝久他：臨床泌尿器科.1977；31（1）：59-63
25
社内資料： Chlormadinone acetateの去勢ラットに対する前立腺肥大抑制効果

文献請求先及び問い合わせ先

日新製薬株式会社　安全管理部
〒994-0069　山形県天童市清池東二丁目3番1号
TEL 023-655-2131　FAX 023-655-3419
E-mail：d-info@yg-nissin.co.jp

製造販売業者等

製造販売元
日新製薬株式会社
山形県天童市清池東二丁目3番1号

先発薬

後発薬

　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　

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