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イリボー錠２．５μｇ

下痢型過敏性腸症候群治療剤

1錠 85.7円

添付文書番号

2399014F1026_1_15

企業コード

800126

作成又は改訂年月

2021年3月改訂
(第2版、再審査結果)

日本標準商品分類番号

872399

薬効分類名

下痢型過敏性腸症候群治療剤

承認等

販売名

イリボー錠2.5μg

販売名コード

2399014F1026

販売名英字表記

Irribow Tablets 2.5μg

販売名ひらがな

いりぼーじょう　にてんごまいくろぐらむ

承認番号等

承認番号
22000AMX01708

販売開始年月

2008年10月

貯法、有効期間

貯法
室温保存
有効期間
3年

規制区分

劇薬
処方箋医薬品 注1)
注1)注意―医師等の処方箋により使用すること

販売名

イリボー錠5μg

販売名コード

2399014F2022

販売名英字表記

Irribow Tablets 5μg

販売名ひらがな

いりぼーじょう　ごまいくろぐらむ

承認番号等

承認番号
22000AMX01709

販売開始年月

2008年10月

貯法、有効期間

貯法
室温保存
有効期間
3年

規制区分

劇薬
処方箋医薬品 注2)
注2)注意―医師等の処方箋により使用すること

一般的名称

ラモセトロン塩酸塩錠Ramosetron　Hydrochloride

禁忌（次の患者には投与しないこと）

  1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

組成・性状

組成

イリボー錠2.5μg
有効成分
（1錠中）
ラモセトロン塩酸塩  2.5μg
添加剤
結晶セルロース
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
ヒドロキシプロピルセルロース
無水クエン酸
ステアリン酸マグネシウム
ヒプロメロース
マクロゴール
酸化チタン
タルク
黄色三二酸化鉄
イリボー錠5μg
有効成分
（1錠中）
ラモセトロン塩酸塩  5μg
添加剤
結晶セルロース
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
ヒドロキシプロピルセルロース
無水クエン酸
ステアリン酸マグネシウム
ヒプロメロース
マクロゴール
酸化チタン
タルク
黄色三二酸化鉄

製剤の性状

イリボー錠2.5μg
剤形フィルムコーティング錠
色調淡黄色
外形
表面
裏面
側面
大きさ
大きさ（直径）
5.6mm
大きさ（厚さ）
3.0mm
質量0.078g
イリボー錠5μg
剤形フィルムコーティング錠
色調淡黄色
外形
表面
裏面
側面
大きさ
大きさ（直径）
6.6mm
大きさ（厚さ）
3.0mm
質量0.104g

効能又は効果

下痢型過敏性腸症候群

効能又は効果に関連する注意

  1. 下痢型過敏性腸症候群治療の基本である食事指導及び生活指導を行った上で、症状の改善が得られない患者に対して、本剤の適用を考慮すること。
  2. 慢性便秘症又は便秘型過敏性腸症候群の患者でないことを確認すること。
  3. 十分な問診により、下痢状態が繰り返していること及び便秘状態が発現していないことを確認のうえ投与すること。
  4. 類似症状を呈する疾患（大腸癌、炎症性腸疾患、感染性腸炎等）が疑われる場合には、必要に応じて専門的な検査を考慮すること。

用法及び用量

〈男性における下痢型過敏性腸症候群〉
通常、成人男性にはラモセトロン塩酸塩として5μgを1日1回経口投与する。
なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は10μgまでとする。
〈女性における下痢型過敏性腸症候群〉
通常、成人女性にはラモセトロン塩酸塩として2.5μgを1日1回経口投与する。
なお、効果不十分の場合には増量することができるが、1日最高投与量は5μgまでとする。

用法及び用量に関連する注意

  1. 用量調整を行う場合は1カ月程度の症状推移を確認してから実施すること。また、症状変化に応じた頻繁な用量調整を行わないようにすること。
  2. 本剤による治療により継続的な症状の改善が得られた場合、本剤の投与を漫然と継続することなく、投与開始3カ月を目処に、治療の継続、終了を検討すること。

重要な基本的注意

虚血性大腸炎や重篤な便秘が発現するおそれがあるので、腹痛、血便、便秘、硬便が認められた場合には、医師等に連絡するよう患者に指導すること。特に、女性では男性に比べ便秘及び硬便の発現率が高いため注意すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

  1. 腹部手術歴のある患者
    本剤の投与による便秘、硬便等の発現に伴うイレウス等の発現に注意すること。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて乳汁中への移行が報告されている。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。副作用が発現した場合には、投与を中止すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

相互作用

CYP1A2阻害作用を有する薬剤との併用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
フルボキサミン
本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。
フルボキサミンのCYP1A2阻害作用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
抗コリン作用を有する薬剤
抗コリン剤
三環系抗うつ剤
フェノチアジン系薬剤
モノアミン酸化酵素阻害剤
等
便秘、硬便等の副作用が増強されるおそれがある。
抗コリン作用により薬理効果が増強される可能性がある。
止しゃ剤
ロペラミド塩酸塩
等
アヘンアルカロイド系麻薬
アヘンチンキ
等
便秘、硬便等の副作用が増強されるおそれがある。
止しゃ作用により薬理効果が増強される可能性がある。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

  1. ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
    抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）の治療のためにラモセトロン塩酸塩を静脈内投与された患者において、ショック、アナフィラキシーが報告されている。
  2. 虚血性大腸炎（頻度不明）
    腹痛、血便等の虚血性大腸炎が疑われる症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
  3. 重篤な便秘（頻度不明）
    本剤では便秘、硬便が認められ、類薬では海外において重篤な便秘の発現とその合併症（腸閉塞、イレウス、宿便、中毒性巨大結腸、続発性腸虚血、腸管穿孔）が報告されており死亡例も認められていることから、本剤の投与により便秘、硬便が認められた場合には患者の症状に応じて休薬、中止等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

5％以上
1～5％未満
0.1～1％未満
頻度不明
血液及びリンパ系障害
貧血、白血球数減少、白血球数増加、血小板数減少
心臓障害
動悸
胃腸障害
便秘、硬便
腹部膨満
腹痛、上腹部痛、悪心、胃不快感、胃炎、腹部不快感、痔核、排便障害、下痢、嘔吐、逆流性食道炎、十二指腸潰瘍、下腹部痛、肛門周囲痛、痔出血
血便
全身障害及び投与局所様態
胸部不快感、倦怠感、口渇
肝胆道系障害
肝機能異常、γ-GTP上昇
AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、ビリルビン上昇、LDH上昇
感染症及び寄生虫症
憩室炎
筋骨格系及び結合組織障害
背部痛
神経系障害
頭痛、傾眠
腎及び尿路障害
尿中蛋白陽性、尿中ブドウ糖陽性、血中尿素増加
頻尿
皮膚及び皮下組織障害
発疹、蕁麻疹
生殖系及び乳房障害
前立腺炎

適用上の注意

薬剤交付時の注意
  1. PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

薬物動態

血中濃度

  1. 単回投与
    健康成人男女に本剤5μgを空腹下単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は約1～3時間でCmaxに達した後、約5～7時間の半減期で消失した。男性のCmax及びAUCの平均値は18.5pg/mL及び125.3pg・h/mLで、女性のCmax及びAUCの平均値は27.4pg/mL及び215.9pg・h/mLであった,。なお、健康成人に本剤0.4～1.6mgを単回経口投与すると、Cmax及びAUCは投与量に比例して上昇した。
  2. 反復投与
    健康成人男性6名に本剤0.6mgを1日2回7日間反復経口投与したとき、体内動態の変化はなく、蓄積性は認められなかった。
  3. 食事の影響
    健康成人男性20名に本剤5μgを空腹下もしくは食後単回経口投与したところ、食後投与時のCmax及びAUCに影響は認められず、本剤のバイオアベイラビリティは食事の影響を受けないと考えられた。
  4. 性差
    健康成人男女各20名に本剤5μgを単回経口投与したとき、女性のCmax及びAUCは男性のそれぞれ1.5倍及び1.7倍であった。

代謝

In vitro代謝試験において、ラモセトロン塩酸塩の一次代謝には肝臓の薬物代謝酵素CYP1A1、CYP1A2及びCYP2D6が関与することが示されており、ヒトにおける本剤の一次代謝にはCYP1A2及びCYP2D6が関与していると考えられる。

薬物相互作用

  1. フルボキサミン
    健康成人男女24名にフルボキサミン（CYP1A2阻害薬）を10日間服用下（初日のみ50mg1日1回、それ以降50mgを1日2回）、本剤10μgを単回経口投与したところ、Cmax及びAUCは単独投与時に比べそれぞれ1.4倍及び2.8倍に上昇した（外国人データ）。
  2. パロキセチン
    健康成人男女35名にパロキセチン20mg（CYP2D6阻害薬）を10日間服用下、本剤10μgを単回経口投与したところ、Cmax及びAUCはともに影響を受けなかった（外国人データ）。
注）本剤の承認された1日最高投与量は男性で10μg、女性で5μgである。

臨床成績

有効性及び安全性に関する試験

  1. 国内第Ⅲ相試験（男性）
    本剤5μgを1日1回、朝食前に経口投与した無作為化二重盲検群間比較試験の結果は、主要評価項目である過敏性腸症候群症状の全般改善効果の最終時点における月間レスポンダー率に関して、本剤5μg群はプラセボ群を上回り有意な差が認められた。また、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は本剤5μg群で215例中41例（19.1％）、プラセボ群で227例中30例（13.2％）であり、本剤5μg群で発現率5％以上の副作用は硬便であった。
    過敏性腸症候群症状の全般改善効果の
    最終時点における月間レスポンダー率（男性）
    投与群
    症例数
    レスポンダー率
    両側95％信頼区間
    P値※
    プラセボとの差
    下限
    上限
    プラセボ
    223
    24.2％
    18.7
    30.4
    ＜0.001
    22.7％
    イリボー錠5μg
    211
    46.9％
    40.0
    53.9
    ※：χ2検定（有意水準：両側0.05）
    副作用発現率（男性）
    投与群
    症例数
    副作用
    発現率
    例数（発現率）
    便秘
    硬便
    腹部膨満
    プラセボ
    227
    30例（13.2％）
    2（0.9％）
    1（0.4％）
    3（1.3％）
    イリボー錠5μg
    215
    41例（19.1％）
    7（3.3％）
    13（6.0％）
    5（2.3％）
  2. 国内第Ⅲ相試験（女性）
    本剤2.5μgを1日1回、朝食前に経口投与した無作為化二重盲検群間比較試験の結果は、主要評価項目である過敏性腸症候群症状の全般改善効果の最終時点における月間レスポンダー率に関して、本剤2.5μg群はプラセボ群を上回り有意な差が認められた。また、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は本剤2.5μg群で292例中95例（32.5％）、プラセボ群で284例中50例（17.6％）であり、女性では男性に比べ副作用発現率が高く、本剤2.5μg群で発現率10％以上の副作用は便秘及び硬便であった。
    過敏性腸症候群症状の全般改善効果の
    最終時点における月間レスポンダー率（女性）
    投与群
    症例数
    レスポンダー率
    両側95％信頼区間
    P値※
    プラセボとの差
    下限
    上限
    プラセボ
    284
    32.0％
    26.7
    37.8
    ＜0.001
    18.6％
    イリボー錠2.5μg
    292
    50.7％
    44.8
    56.6
    ※：χ2検定（有意水準：両側0.05）
    副作用発現率（女性）
    投与群
    症例数
    副作用
    発現率
    例数（発現率）
    便秘
    硬便
    腹部膨満
    プラセボ
    284
    50例（17.6％）
    13（4.6％）
    16（5.6％）
    1（0.4％）
    イリボー錠2.5μg
    292
    95例（32.5％）
    32（11.0％）
    66（22.6％）
    3（1.0％）

薬効薬理

作用機序
5-HT3受容体を遮断することにより、排便亢進や下痢を抑制するとともに大腸痛覚の過敏を抑制する。
5‒HT3受容体に対する親和性
受容体結合実験において、選択的なヒト5‒HT3受容体親和性を示した（in vitro）。
5‒HT3受容体拮抗作用
セロトニンによるモルモット摘出結腸の収縮に対して、本剤は濃度依存的かつ競合的な抑制作用を示した（in vitro）。また、セロトニンによる麻酔ラットの一過性徐脈反射（von Bezold‒Jarisch反射）を用量依存的に抑制した。
排便異常に対する作用
拘束ストレスによるラット下痢、恐怖条件付けストレスによるラット排便亢進及びセロトニンによるマウス下痢に対して、本剤は用量依存的な抑制作用を示した,,。
大腸機能に対する作用
恐怖条件付けストレスによるラット大腸輸送能亢進、及びコルチコトロピン放出因子によるラット大腸水分輸送異常に対して、本剤は有意な改善作用を示した,。
腹痛に対する作用
拘束ストレスによるラット大腸痛覚閾値低下に対して、本剤は用量依存的な改善作用を示した。

有効成分に関する理化学的知見

一般的名称
ラモセトロン塩酸塩（Ramosetron Hydrochloride）
化学名
(R)-5-[(1-Methyl-1H-indol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole monohydrochloride
分子式
C17H17N3O・HCl
分子量
315.80
性状
ラモセトロン塩酸塩は白色～微帯黄白色の結晶性の粉末である。水又はメタノールに溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けにくい。吸湿性である。光によって変化する。
化学構造式

取扱い上の注意

本品はアルミ袋により品質保持をはかっているので、アルミ袋開封後は湿気を避けて保存すること。

包装

〈イリボー錠2.5μg〉
100錠（10錠×10）、140錠（14錠×10）
〈イリボー錠5μg〉
100錠（10錠×10）、140錠（14錠×10）

主要文献

1
古家英寿 他：臨床医薬 2007；23（8）：765-772［NA-00384］
2
古家英寿 他：臨床医薬 2007；23（8）：755-763［NA-00383］
3
中島光好 他：臨床と研究 1995；72（11）：2912-2926［NA-088］
4
社内報告書：ヒト肝ミクロソーム・代謝（2008年7月16日承認 CTD2.7.2.2.1.2）（DIR080082）
5
Kadokura, T. et al.：Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008；64（7）：691-695［IB-00003］
6
Kadokura, T. et al.：Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008；64（6）：605-609［IB-00004］
7
松枝　啓 他：臨床医薬 2008；24（7）：633-654［IB-00006］
8
社内報告書：女性患者・第Ⅲ相試験（2015年5月26日承認 CTD2.7.6.6）（DIR150021）
9
Hirata, T. et al.：Neurogastroenterol. Motil. 2008；20（5）：557-565［IB-00001］
10
Hirata, T. et al.：J. Pharmacol. Sci. 2007；104：263-273［NA-00380］
11
Hirata, T. et al.：Inflammopharmacol. 2007；15（1）：5-9［NA-00381］
12
Hirata, T. et al.：J. Pharmacol. Sci. 2008；106（2）：264-270［NA-00388］
13
Funatsu, T. et al.：Eur. J. Pharmacol. 2007；573（1‒3）：190-195［NA-00390］

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