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プラバスタチンＮａ錠５ｍｇ「Ｍｅ」

HMG-CoA還元酵素阻害剤高脂血症治療剤

1錠 10.1円

添付文書番号

2189010F1462_1_07

企業コード

780009

作成又は改訂年月

2023年7月改訂
(第1版)

日本標準商品分類番号

872189

薬効分類名

HMG-CoA還元酵素阻害剤高脂血症治療剤

承認等

販売名

プラバスタチンNa錠5mg「Me」

販売名コード

2189010F1462

販売名英字表記

PRAVASTATIN Na Tablets「Me」

販売名ひらがな

ぷらばすたちんNaじょう5mg「Me」

承認番号等

承認番号
22900AMX00735000

販売開始年月

2018年2月

貯法、有効期間

貯法
室温保存
有効期間
3年

基準名

日本薬局方
プラバスタチンナトリウム錠

規制区分

処方箋医薬品 注1)
注1)注意―医師等の処方箋により使用すること

販売名

プラバスタチンNa錠10mg「Me」

販売名コード

2189010F2485

販売名英字表記

PRAVASTATIN Na Tablets「Me」

販売名ひらがな

ぷらばすたちんNaじょう10mg「Me」

承認番号等

承認番号
22900AMX00736000

販売開始年月

2018年2月

貯法、有効期間

貯法
室温保存
有効期間
3年

基準名

日本薬局方
プラバスタチンナトリウム錠

規制区分

処方箋医薬品 注2)
注2)注意―医師等の処方箋により使用すること

一般的名称

プラバスタチンナトリウム

禁忌（次の患者には投与しないこと）

  1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦

組成・性状

組成

プラバスタチンNa錠5mg「Me」
有効成分
1錠中日局プラバスタチンナトリウム5mg
添加剤
乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、無水リン酸一水素ナトリウム、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム
プラバスタチンNa錠10mg「Me」
有効成分
1錠中日局プラバスタチンナトリウム10mg
添加剤
乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、無水リン酸一水素ナトリウム、カルメロースカルシウム、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム

製剤の性状

プラバスタチンNa錠5mg「Me」
剤形素錠
色調白色
外形
表面
裏面
側面
大きさ
大きさ（直径）
6.0（mm）
大きさ（厚さ）
1.9（mm）
質量70（mg）
プラバスタチンNa錠10mg「Me」
剤形割線入り素錠
色調微紅色
外形
表面
裏面
側面
大きさ
大きさ（直径）
7.0（mm）
大きさ（厚さ）
2.4（mm）
質量120（mg）

効能又は効果

  • 高脂血症
  • 家族性高コレステロール血症

効能又は効果に関連する注意

適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。本剤は高コレステロール血症が主な異常である高脂血症によく反応する。

用法及び用量

通常、成人にはプラバスタチンナトリウムとして、1日10mgを1回または2回に分け経口投与する。
なお、年齢・症状により適宜増減するが、重症の場合は1日20mgまで増量できる。

用法及び用量に関連する注意

メバロン酸の生合成は夜間に亢進することが報告されているので、適用にあたっては、1日1回投与の場合、夕食後投与とすることが望ましい。

重要な基本的注意

  1. あらかじめ高脂血症の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。
  2. 投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

  1. 甲状腺機能低下症の患者
    横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
  2. 遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
    横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
  3. 薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
    横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
  4. アルコール中毒の患者
    本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝機能障害を悪化させるおそれがある。また、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
  5. 重症筋無力症又はその既往歴のある患者
    重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。

腎機能障害患者

  1. 腎機能検査値異常のある患者
    本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。
  2. 腎機能障害又はその既往歴のある患者
    横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。

肝機能障害患者

  1. 重篤な肝機能障害又はその既往歴のある患者
    本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝機能障害を悪化させるおそれがある。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のHMG-CoA還元酵素阻害剤において、動物実験で出生児数の減少、生存・発育に対する影響及び胎児の生存率の低下と発育抑制が報告されている。また他のHMG-CoA還元酵素阻害剤において、ラットに大量投与した場合に胎児の骨格奇形、ヒトでは妊娠3ヵ月までの間に服用した場合に胎児の先天性奇形があらわれたとの報告がある。

授乳婦

投与しないこと。やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。ラットで乳汁中への移行が報告されている。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

高齢者

加齢による腎機能低下を考慮し、定期的に血液検査を行い、慎重に投与すること。

相互作用

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
フィブラート系薬剤
ベザフィブラート等
急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を認めた場合は直ちに投与を中止すること。
両剤とも単独投与により横紋筋融解症が報告されている。
危険因子：腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者
免疫抑制剤
シクロスポリン等
ニコチン酸
急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を認めた場合は直ちに投与を中止すること。
機序は不明である。
危険因子：重篤な腎機能障害のある患者

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

  1. 横紋筋融解症（頻度不明）
    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎機能障害があらわれることがある。
  2. 肝機能障害（頻度不明）
    黄疸、著しいAST・ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
  3. 血小板減少（頻度不明）
    紫斑、皮下出血等を伴う重篤な症例も報告されている。
  4. 間質性肺炎（頻度不明）
    長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
  5. ミオパチー（頻度不明）
  6. 免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）
    近位筋脱力、CK高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されている。免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。
  7. 末梢神経障害（頻度不明）
  8. 過敏症状（頻度不明）
    ループス様症候群、血管炎等の過敏症状があらわれたとの報告がある。
  9. 重症筋無力症（頻度不明）
    重症筋無力症（眼筋型、全身型）が発症又は悪化することがある。

その他の副作用

1%以上
1%未満
頻度不明
皮膚
発疹、そう痒、蕁麻疹
紅斑、脱毛、光線過敏、湿疹
消化器
胃不快感、下痢、腹痛
嘔気・嘔吐、便秘、口内炎、消化不良、腹部膨満感、食欲不振、舌炎
肝臓
AST上昇、ALT上昇、γ-GTP上昇
LDH上昇、ALP上昇
肝機能異常、ビリルビン上昇
腎臓
BUN上昇、血清クレアチニン上昇
筋肉注)
CK上昇
筋脱力、筋肉痛、筋痙攣
精神神経系
めまい、頭痛、不眠
血液
血小板減少、貧血、白血球減少
その他
尿酸値上昇、尿潜血
耳鳴、関節痛、味覚異常、倦怠感、浮腫、しびれ、顔面潮紅
注)横紋筋融解症の前駆症状の可能性がある。

適用上の注意

薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

その他の注意

非臨床試験に基づく情報
  1. SD系ラットにプラバスタチンナトリウムを投与した実験（10・30・100mg/kg/日混餌投与　24ヵ月間）において、100mg/kg/日投与群（最大臨床用量の250倍）の雄にのみ肝腫瘍の発生が対照群と比較して有意に認められているが、雌には認められていない。
  2. イヌにプラバスタチンナトリウムを投与した実験（12.5・50・200mg/kg/日　5週　経口及び12.5・25・50・100mg/kg/日　13週　経口）において、100mg/kg/日投与群で脳の微小血管に漏出性出血等が認められている。

薬物動態

血中濃度

  1. 連続投与
    健康成人男性5例に本剤20mg、1日2回、7日間連続経口投与したとき、朝投与前の血漿中には本剤の未変化体及び代謝物はともに検出されなかった。
  2. 生物学的同等性試験
    プラバスタチンNa錠5mg「Me」とメバロチン錠5又はプラバスタチンNa錠10mg「Me」とメバロチン錠10を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（プラバスタチンナトリウムとして5mg又は10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog（0.8）～log（1.25）の範囲内であり、それぞれ両剤の生物学的同等性が確認された,。
    図1　5mg錠投与時の血漿中プラバスタチンナトリウム濃度推移
    　
    図2　10mg錠投与時の血漿中プラバスタチンナトリウム濃度推移
    　
    表　薬物動態パラメータ
    被験
    者数
    判定パラメータ
    参考パラメータ
    AUCt
    （ng・hr/mL）
    Cmax
    （ng/mL）
    Tmax
    （hr）
    T1/2
    （hr）
    プラバスタチンNa錠5mg「Me」
    23
    29.08±15.96
    10.30± 6.67
    1.4±1.0
    3.9±1.2
    メバロチン錠5
    23
    27.46±10.44
    9.08± 3.84
    1.4±0.3
    4.1±1.2
    プラバスタチンNa錠10mg「Me」
    20
    47.98±24.61
    18.24± 9.84
    1.2±0.3
    4.3±1.8
    メバロチン錠10
    20
    52.58±30.28
    19.07±11.57
    1.3±0.4
    3.7±1.4
    Mean±S.D.
    血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

吸収

プラバスタチンナトリウムはラットにおいて主として胃、小腸上・中部から吸収された。

分布

  1. 動物における組織分布
    ラット及びイヌにおいて、プラバスタチンナトリウムはコレステロール生合成の盛んな肝臓、小腸等に高濃度に分布するが、脳、生殖器臓器等他の臓器への分布は極めて低かった。

代謝

  1. 動物における代謝
    ラットにおいて、プラバスタチンナトリウムは主として肝臓で酸化、異性化、抱合（主としてグルタチオン抱合）を受けて代謝された。
  2. 尿及び糞中代謝物
    健康成人男性8例に［14C］プラバスタチンナトリウム19.2mgを経口単回投与した時の尿（0-48時間）及び糞（0-96時間）中で、未変化体は尿中放射能の29%、糞中放射能の47.6%を占めていた。主な代謝物は3α-iso-異性体で、尿中放射能の10%、糞中放射能の13.9%を占め、6-epi-異性体は尿中放射能の2.8%、糞中放射能の0.7%を占めていた（外国人データ）。

排泄

  1. 動物における排泄
    ラット、イヌ、サルではいずれも胆汁排泄を経由した糞中排泄が主で（80%以上）、尿中排泄は2～13%と少なかった。
  2. 連続投与
    健康成人男性5例に本剤20mg、1日2回、7日間連続投与したとき、尿中排泄パターンや回収率は投与期間中一定であった。

薬物相互作用

  1. 薬物代謝酵素
    本剤は、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験において安定であり、チトクロームP450の分子種である3A4（CYP3A4）で代謝を受けなかった（in vitro）。
    1. CYP3A4の代謝を受ける薬剤に対する影響
      本剤は、ヒト肝ミクロソームを用いた試験において、CYP3A4の基質であると報告されているニフェジピン、メキサゾラム、テストステロンの代謝に影響を与えなかった（in vitro）。
    2. CYP3A4を阻害する薬剤の影響
      本剤の代謝は、CYP3A4を阻害する薬剤（イトラコナゾール、ジルチアゼム）との併用により、有意な影響を受けなかった,。
    3. グレープフルーツジュースの影響
      グレープフルーツジュースの反復飲用は、本剤の薬物動態に有意な影響を与えなかった。

臨床成績

有効性及び安全性に関する試験

  1. 国内第Ⅱ相試験
    本剤の一般臨床試験は家族性高コレステロール血症患者160例を含む高脂血症患者508例中、効果判定症例404例に対し、プラバスタチンナトリウム10～20mg/日、1日1～2回、12週間投与により80.0%（323/404例）の有効率が得られた。血清総コレステロール値及びLDL-コレステロール値の著明な低下がみられ、HDL-コレステロール値の上昇が認められた。また、高値のトリグリセライドに対しても低下作用が認められた,。
  2. 国内第Ⅲ相試験
    家族性高コレステロール血症患者を含む高脂血症患者284例中、効果判定症例252例に対し、プラバスタチンナトリウム10mgを1日2回（5mg×2）又は対照薬としてクリノフィブラート600mgを1日3回（200mg×3）16週間投与する二重盲検比較試験を実施したところ、有効率はプラバスタチンナトリウム投与群で76.2%（99/130例）、クリノフィブラート投与群で32.0%（39/122例）であり、有意にプラバスタチンナトリウム投与群の有効性が高かった。
    副作用発現頻度は、プラバスタチンナトリウム投与群で2.9%（4/140例）であり、主な副作用は発疹2.1%（3/140例）であった。臨床検査値異常は7.9%（11/140例）で、主な臨床検査値異常はAST上昇、ALT上昇、尿酸上昇、尿潜血陽性が各1.4%（2/140例）であった。
  3. 国内第Ⅲ相試験
    家族性高コレステロール血症患者を含む高脂血症患者352例中、効果判定症例314例に対し、プラバスタチンナトリウム10mgを1日2回（5mg×2）又は対照薬としてプロブコール500mgを1日2回（250mg×2）16週間投与する二重盲検比較試験を実施したところ、有効率はプラバスタチンナトリウム投与群で90.4%（141/156例）、プロブコール投与群で73.4%（116/158例）であり、有意にプラバスタチンナトリウム投与群の有効性が高かった。
    副作用発現頻度は、プラバスタチンナトリウム投与群で2.3%（4/171例）であった。臨床検査値異常は13例であり、主な臨床検査値異常はALT上昇4例であった。
  4. 国内第Ⅱ相試験（1日1回朝投与と夕投与との比較）
    家族性高コレステロール血症患者を含む高脂血症患者77例中、効果判定症例66例に対し、プラバスタチンナトリウム10mg/日を1回朝又は夕に12週間投与する二重盲検比較試験を実施したところ、血清総コレステロール及びLDL-コレステロールは朝、夕投与ともに著明に低下し、有効率はそれぞれ84.4%（27/32例）、91.2%（31/34例）であり、両群間に有意差はなかった。
    副作用は両群で発現しなかった。また、臨床検査値異常は朝投与群で5.1%（2/39例）、夕投与群で10.8%（4/37例）であり、主な臨床検査値異常は、朝投与群でALT上昇5.1%（2/39例）、夕投与群でLDH上昇8.1%（3/37例）であった。
  5. 国内第Ⅲ相試験（1日2回投与と1回夕投与との比較）
    家族性高コレステロール血症患者を含む高脂血症患者208例中、効果判定症例171例に対し、プラバスタチンナトリウム10mgを1日2回（5mg×2）又は1日1回（10mg×1）12週間投与する二重盲検比較試験を実施したところ、血清総コレステロール及びLDL-コレステロールは1日2回投与、1日1回投与ともに著明に低下し、有効率はそれぞれ93.0%（80/86例）、92.9%（79/85例）であり、両群間に有意差はなかった。
    副作用発現頻度は、1日2回投与群で2.3%（2/88例）であり、1日1回投与群では発現しなかった。臨床検査値異常は、1日2回投与群で3.4%（3/88例）、1日1回投与群で4.7%（4/85例）であり、主な臨床検査値異常は、1日2回投与群でALT上昇2.3%（2/88例）であった。
  6. 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）
    家族性高コレステロール血症患者を含む高脂血症患者484例中、効果判定症例417例に対し、プラバスタチンナトリウム10～20mg/日、1日1～2回を最長15ヵ月まで長期投与した結果、本剤の血清脂質に対する優れた改善効果及び安全性が認められ、その有効率は87.5%（365/417例）であった,。
    また、家族性高コレステロール血症患者107例、非家族性高コレステロール血症患者77例に対し、最長8年間の追跡調査を行った結果、長期投与におけるプラバスタチンナトリウムの有効性と安全性が確認された,。

製造販売後調査等

  1. 市販後調査：MEGA Study
    冠動脈疾患又は脳卒中の既往のない高脂血症患者を、食事療法+プラバスタチンナトリウム10～20mg/日併用群又は食事療法単独群に無作為に割付けた。非盲検下で平均5.3年追跡した解析対象例7,832例において、致死性/非致死性心筋梗塞、狭心症、心臓死/突然死、及び冠動脈血行再建術施行のいずれかの冠動脈疾患の発症は、本剤併用群66例（3.3/千人・年）、食事療法単独群101例（5.0/千人・年）であり、有意差が認められた。

その他

  1. 血液凝固能への影響
    高コレステロール血症患者にプラバスタチンナトリウム10mg/日を12週間投与し、その前後における血液凝固系への影響を検討した結果、血清脂質の著明な改善とともに、凝固・血小板系亢進の改善が認められた。
  2. 血清ステロイドホルモンに及ぼす影響
    老年者高脂血症患者にプラバスタチンナトリウム10～20mg/日を投与し、経時的に各種ステロイドホルモンを測定した結果、いずれも影響は認められなかった。
  3. 胆汁脂質に及ぼす影響
    高脂血症患者にプラバスタチンナトリウム10～20mg/日を12週間投与し、胆汁脂質、胆汁酸分画を測定した結果、最大コレステロール溶存能、胆石形成指数のいずれにも投与前後で影響は見られなかった。
  4. 血中糖代謝に及ぼす影響
    高脂血症を伴う糖尿病患者にプラバスタチンナトリウム10～20mg/日投与を行った結果、特に変化を認めなかった。
  5. 眼科検査に及ぼす影響
    高脂血症患者にプラバスタチンナトリウム10～20mg/日、6～12ヵ月投与し、投与前後に細隙灯検査を含む眼科検査を行った結果、特に異常を認めなかった。

薬効薬理

作用機序
プラバスタチンナトリウムはコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する。その作用はコレステロール生合成の主要臓器である肝臓、小腸に選択的であり、血清コレステロール値を速やかにかつ強力に低下させ、血清脂質を改善させる。
  1. 臓器選択的コレステロール生合成阻害作用
    プラバスタチンナトリウムはラットにおいてコレステロール生合成の主要臓器である肝臓や小腸のコレステロール生合成を選択的に阻害し、ホルモン産生臓器を含む他の臓器での阻害は非常に弱かった。
  2. LDL受容体活性に及ぼす影響
    プラバスタチンナトリウムはWHHL-ウサギ（ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物）において、コレステロールの生合成を阻害し肝細胞内のコレステロール含量を低下させた。その結果、LDL受容体活性が増強し、血中から肝細胞内へのLDLの取り込みが増加し血清中のLDL-コレステロール値が低下した。
脂質低下作用
  1. プラバスタチンナトリウムは経口投与により、イヌ、サル、ウサギの血清コレステロール値を用量依存的に低下させた。
  2. プラバスタチンナトリウム12.5mg/kg/日をWHHL-ウサギに投与したところ、血清コレステロール値は有意に低下し、また、50mg/kg/日の投与量にてVLDLやLDLのコレステロール値を優先的に低下させることが認められた。
  3. プラバスタチンナトリウムの主な代謝物である3α-iso-異性体のHMG-CoA還元酵素の阻害活性は弱く（プラバスタチンナトリウムの2%の阻害活性）、6-epi-異性体はプラバスタチンナトリウムの80%の阻害活性を有するが少量であるため、体内では未変化体が主要な活性体であると考えられた（外国人データ）。
冠状動脈病変及び黄色腫に及ぼす影響
プラバスタチンナトリウムをWHHL-ウサギに経口投与したところ、冠状動脈病変の発症頻度の低下と進展抑制が認められた。また、黄色腫の進展を抑制した。

有効成分に関する理化学的知見

一般的名称
プラバスタチンナトリウム（Pravastatin Sodium）
化学名
Monosodium(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2S)-2-methylbutanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl}heptanoate
分子式
C23H35NaO7
分子量
446.51
性状
プラバスタチンナトリウムは白色～帯黄白色の粉末又は結晶性の粉末である。
本品は水又はメタノールに溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けやすい。
本品は吸湿性である。
化学構造式

包装

〈プラバスタチンNa錠5mg「Me」〉
PTP包装（乾燥剤入）　100錠（10錠×10）
〈プラバスタチンNa錠10mg「Me」〉
PTP包装（乾燥剤入）　100錠（10錠×10）

主要文献

1
笹原邦宏ほか：臨床医薬 1988；4（1）：45-65
2
社内資料：プラバスタチンNa錠5mg「Me」の生物学的同等性試験に関する資料
3
社内資料：プラバスタチンNa錠10mg「Me」の生物学的同等性試験に関する資料
4
Komai T, et al.：Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1992；17（2）：103-113
5
Muramatsu S, et al.：Xenobiotica 1992；22（5）：487-498
6
Everett DW, et al.：Drug Metab Dispos. 1991；19（4）：740-748
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石神未知ほか：Prog Med. 1998；18（5）：972-980
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Tsujita Y, et al.：Ann Rep Sankyo Res Lab. 1997；49：1-61
9
Neuvonen PJ, et al.：Clin Pharmacol Ther. 1998；63（3）：332-341
10
Azie NE, et al.：Clin Pharmacol Ther. 1998；64（4）：369-377
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