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閲覧履歴

グラジナ錠50mg

抗ウイルス剤

1錠 9607.3円

作成又は改訂年月

**
2017年2月改訂
(第3版)
*
2016年11月改訂

日本標準商品分類番号

87625

日本標準商品分類番号等

2016年9月

薬効分類名

抗ウイルス剤

承認等

販売名

グラジナ錠50mg

販売名コード

6250043F1024

承認・許可番号

22800AMX00710000
GRAZYNA Tablets 50mg

薬価基準収載年月

*2016年11月

販売開始年月

*2016年11月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存
注意
「取扱い上の注意」の項参照
使用期間
**3年
使用期限
外箱等に記載

規制区分

処方箋医薬品
注意-医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分の名称
グラゾプレビル水和物
含量
1錠中に50mg(グラゾプレビルとして)
添加物
ラウリル硫酸ナトリウム、コポリビドン、D-マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、塩化ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム

性状

剤形素錠
性状灰色の斑点を有する白色、長円形
外形
表面

長径:13.89mm、短径:6.73mm
外形
裏面
外形
側面

厚さ:5.65mm
識別コード779

一般的名称

グラゾプレビル錠

警告

本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
中等度又は重度(Child-Pugh分類B又はC)の肝機能障害のある患者[グラゾプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある。](【薬物動態】の項参照)
下記の薬剤を投与中の患者:シクロスポリン、アタザナビル、ダルナビル、ロピナビル・リトナビル、サキナビル、カルバマゼピン、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン、セイヨウオトギリソウ(St. John's Wort:セント・ジョーンズ・ワート)含有食品、エファビレンツ、リファンピシン(「相互作用」の項参照)

効能又は効果

効能又は効果に関連する使用上の注意

本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により、非代償性肝硬変でないことを確認すること。
セログループ1(ジェノタイプ1)のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

用法及び用量

通常、成人にはグラゾプレビルとして100mgを1日1回経口投与する。
本剤はエルバスビルと併用し、投与期間は12週間とする。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤の単独投与は行わないこと。(本剤の単独投与による有効性及び安全性は確立していない。)エルバスビルの投与を中止する場合は、本剤の投与も中止すること。

使用上の注意

慎重投与

B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者[再活性化するおそれがある。](「重要な基本的注意」の項参照)

重要な基本的注意

本剤は、エルバスビルと併用するため、エルバスビルの添付文書に記載されている、警告、禁忌、併用禁忌、併用注意、重要な基本的注意等の【使用上の注意】を必ず確認すること。
肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。肝機能悪化が認められた場合は、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。(「副作用」の項参照)
B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者(HBS抗原陰性、かつHBC抗体又はHBS抗体陽性)において、C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者に本剤を投与する場合は、HBV DNA量等のB型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

相互作用

グラゾプレビルはCYP3A、P-糖蛋白(P-gp)及び有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP)1Bの基質であり、腸管のCYP3A及び乳癌耐性蛋白(BCRP)を阻害する。(【薬物動態】の項参照)

併用禁忌

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
シクロスポリン(サンディミュン、ネオーラル)併用により、グラゾプレビルの血中濃度が上昇する。シクロスポリンの併用により、肝トランスポーターであるOATP1Bが阻害される。
アタザナビル(レイアタッツ)
ダルナビル(プリジスタ)
ロピナビル・リトナビル(カレトラ)
サキナビル(インビラーゼ)
併用により、グラゾプレビルの血中濃度が上昇する、あるいは上昇すると予測される。これら薬剤の併用により、肝トランスポーターであるOATP1Bが阻害される、あるいは阻害されると予測される。
カルバマゼピン(テグレトール)
フェニトイン(アレビアチン)
ホスフェニトイン(ホストイン)
フェノバルビタール(フェノバール)
リファブチン(ミコブティン)
セイヨウオトギリソウ(St. John's Wort:セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
併用により、グラゾプレビルの血中濃度が低下すると予測され、本剤の治療効果を減弱させるおそれがある。これら薬剤及び食品の併用により、CYP3A代謝が誘導される。
エファビレンツ(ストックリン)併用により、グラゾプレビルの血中濃度が低下し、本剤の治療効果を減弱させるおそれがある。エファビレンツの併用により、CYP3A代謝及びP-gpが誘導される。
リファンピシン(リファジン)併用により、初期にグラゾプレビルの血中濃度が上昇する。その後、併用を継続するとグラゾプレビルの血中濃度が低下する。リファンピシンの併用により、肝トランスポーターであるOATP1Bが阻害される。また、リファンピシンの継続的な併用により、CYP3A代謝が誘導される。

併用注意

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩(配合剤)併用により、グラゾプレビルの血中濃度が上昇する。これら配合剤の併用により、CYP3A及びOATP1Bが阻害される。
ボセンタン、モダフィニル、エトラビリン併用により、グラゾプレビルの血中濃度が低下すると予測され、本剤の治療効果を減弱させるおそれがある。これら薬剤の併用により、CYP3A代謝が誘導される。
タクロリムス併用により、タクロリムスの血中濃度が上昇する。併用開始後はタクロリムスの全血中濃度、腎機能変化及びタクロリムスの副作用を頻繁にモニタリングすることが推奨される。グラゾプレビルの併用による弱いCYP3A阻害作用により、タクロリムスの代謝が阻害される。
アトルバスタチン併用により、アトルバスタチンの血中濃度が上昇する。グラゾプレビルの併用により、腸管のCYP3A及びBCRPが阻害される。
ロスバスタチン併用により、ロスバスタチンの血中濃度が上昇する。グラゾプレビルの併用により、腸管のBCRPが阻害される。
シンバスタチン併用により、シンバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある。グラゾプレビルの併用により、腸管のCYP3A及びBCRPが阻害される。
フルバスタチン併用により、フルバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある。グラゾプレビルの併用により、腸管のBCRPが阻害される。
スニチニブ併用により、スニチニブの血中濃度が上昇するおそれがある。グラゾプレビルの併用により、腸管のBCRPが阻害される。

副作用

グラゾプレビル及びエルバスビルを併用した国内臨床試験において、293例中80例(27.3%)に副作用が認められた。主な副作用はALT(GPT)増加17例(5.8%)、AST(GOT)増加14例(4.8%)、頭痛7例(2.4%)、倦怠感6例(2.0%)、下痢6例(2.0%)、便秘5例(1.7%)、発疹5例(1.7%)であった。
重大な副作用
肝機能障害
AST(GOT)増加(1.4%)注)、ALT(GPT)増加(2.0%)注)等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
注)基準値上限5倍超
その他の副作用
1
全身症状
1%以上5%未満
倦怠感、疲労
2
消化器
1%以上5%未満
下痢、便秘、腹部不快感、悪心
3
皮膚
1%以上5%未満
発疹
4
精神・神経系
1%以上5%未満
頭痛、浮動性めまい
5
肝臓
5%以上
ALT(GPT)増加
6
肝臓
1%以上5%未満
AST(GOT)増加
7
肝臓
頻度不明注)
血中ビリルビン増加
8
感染症及び寄生虫症
1%以上5%未満
鼻咽頭炎
9
血液及びリンパ系障害
頻度不明注)
ヘモグロビン減少
その他の副作用の注意
上記のような副作用が認められた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
注)海外の臨床試験で認められている副作用は、頻度不明とした。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。]
授乳中の婦人には投与しないこと。やむを得ず投与する場合は、授乳を避けさせること。[グラゾプレビルがヒト乳汁中へ移行するかどうかは不明であるが、動物試験(ラット)でグラゾプレビルの乳汁中への移行が認められている1)。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。]

過量投与

ヒトにおけるグラゾプレビルの過量投与の経験は限られている。本剤の過量投与に対する解毒剤はない。過量投与時には、患者の状態を十分観察し、適切な対症療法を実施すること。
グラゾプレビルの血漿蛋白結合率は高いため、透析はグラゾプレビルの血中濃度を低下させるのに有効ではない。

適用上の注意

薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]

薬物動態

血中濃度及び薬物動態パラメータ
反復投与時の薬物動態パラメータ
日本人C型慢性肝炎患者にグラゾプレビル100mg及びエルバスビル50mgを1日1回12週間反復経口併用投与した際、定常状態(投与4週)におけるグラゾプレビルの血漿中薬物動態パラメータは表1の通りであった2)
(表1 グラゾプレビル100mg1日1回投与時の定常状態における薬物動態パラメータ参照)
母集団薬物動態解析
日本人C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者324例を含む日本人及び非日本人被験者から得られたグラゾプレビルの血漿中薬物濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を実施した。グラゾプレビル100mgを投与された日本人C型慢性肝炎患者の定常状態における薬物動態パラメータの推定値[幾何平均(90%信頼区間)]は、AUC0-24hrが4.54(4.19, 4.92)μM・hr、Cmaxが0.63(0.59, 0.70)μM及びCtroughが40.3(36.3, 44.3)nMであった3)
定常状態におけるグラゾプレビルのAUC0-24hrの推定値は、日本人C型代償性肝硬変患者では日本人C型慢性肝炎患者に比べ高く、1.75倍であった4)
非日本人C型慢性肝炎患者での定常状態におけるグラゾプレビルのAUC0-24hrの推定値は、非重度腎機能障害者と比較して、透析をしていない重度腎機能障害者では1.35倍であり、末期腎不全透析者では0.99倍であった4)
食事の影響
日本人健康成人にグラゾプレビル100mg及びエルバスビル50mgを単回併用経口投与した際、食後投与では空腹時投与に比べ、グラゾプレビルの血漿中AUC0-∞及びCmaxはそれぞれ48%及び80%増加した5)
分布
グラゾプレビルはヒト血漿蛋白に対し高い結合率を示し(98.8%)、ヒト血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白と結合した。また、腎機能障害者あるいは肝機能障害者で血漿蛋白結合率は健康被験者と同程度であった(≧97.8%)6)。(in vitro及び外国人データ)
非臨床試験において、グラゾプレビルはOATP1Bによる能動的な肝取込みを介して主に肝臓に分布した7)
代謝及び排泄
グラゾプレビルの一部は主としてCYP3Aによる酸化的代謝により消失する。血漿中に代謝物は検出されなかった8)。(in vitro及び外国人データ)
グラゾプレビルの主要な消失経路は糞中排泄で、投与放射能の90%超が糞中に排泄されるが、尿中排泄は1%未満であった9)。(外国人データ)
肝機能障害者
Child-Pugh分類に基づく軽度(Child-Pugh A)、中等度(Child-Pugh B)及び重度(Child-Pugh C)のHCVに感染していない肝機能障害者にグラゾプレビルを1日1回10日間空腹時反復経口投与した際のAUC0-24hr(幾何平均)は、健康成人よりいずれも高く、それぞれ1.7倍、5倍及び12倍であった10)。(外国人データ)
腎機能障害者
グラゾプレビルをエルバスビルとの併用によりHCVに感染していない被験者に1日1回10日間空腹時反復経口投与した際、グラゾプレビルのAUC0-24hr(幾何平均)は、腎機能正常者(糸球体濾過量が80mL/min/1.73m2超)と比較して、透析をしていない重度腎機能障害者(糸球体濾過量が30mL/min/1.73m2未満)では1.65倍、末期腎不全透析者では同程度であった(0.85倍)11)。(外国人データ)
4時間の血液透析により透析液中に回収されたグラゾプレビルは投与量の0.5%未満で、血液透析により除去されなかった11)。(外国人データ)
薬物相互作用
In vitro試験
In vitroデータより、グラゾプレビルはCYP3A、P-gp及びOATP1Bの基質であることが示された。また、グラゾプレビルは腸管のCYP3A及びBCRPを阻害する可能性がある。グラゾプレビルがCYP3A以外のCYP分子種、UGT1A1、エステラーゼ[カルボキシルエステラーゼ(CES)1、CES2及びカテプシンA(CatA)]、P-gp、OATP1B、有機アニオントランスポーター(OAT)1、OAT3及び有機カチオントランスポーター(OCT)2に関連した薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられる。In vitroデータからグラゾプレビルはCYPで代謝される薬物の代謝を誘導しないと考えられる12)、13)
臨床薬物相互作用試験(外国人データ)
臨床薬物相互作用試験で認められたグラゾプレビルの血漿中薬物動態が併用薬から受ける影響及びグラゾプレビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響についてそれぞれ表2及び表3に示す14)〜31)
臨床薬物相互作用試験の結果より、グラゾプレビルは、CYP3A及びOATP1Bの基質であり、グラゾプレビルの吸収における腸管でのP-gpの関与は小さいことが示唆された。また、CYP3A及びBCRPの阻害作用は弱く、CYP2C8(IC50が最も低いCYP分子種)及びOATP1Bの阻害薬ではないことが示された14)、15)、27)、29)
(表2 グラゾプレビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響参照)
(表3 併用薬の薬物動態に及ぼすグラゾプレビルの影響参照)
心電図に及ぼす影響(外国人データ)
健康成人を対象に、グラゾプレビルがQTc間隔に及ぼす影響をプラセボ及び陽性対照とTQT試験で比較検討した。グラゾプレビル1600mgの単回投与では、プラセボで調整したQTc(Fridericiaの補正)に臨床的に有意な変化はなかった。また、グラゾプレビルの血漿中濃度とQTc変化との間に有意な相関はなかった32)
 
注)本剤の承認された用法及び用量は、グラゾプレビルとして100mgを1日1回経口投与である。
表1 グラゾプレビル100mg1日1回投与時の定常状態における薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ例数AUC0-24hr
(μM・hr)
Cmax
(μM)
Tmax
(hr)
Ctrough
(nM)
グラゾプレビル100mg
+エルバスビル50mg
153.28
(2.33, 4.63)
0.62
(0.44, 0.87)
2.00
(0.45, 4.03)
27.78
(18.76, 41.14)
幾何平均(95%信頼区間)
† AUC0-24hr及びCtroughは14例、‡中央値(範囲)
表2 グラゾプレビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響
併用薬併用薬の1回用量及び用法グラゾプレビルの1回用量及び用法例数
併用/単独
グラゾプレビルの血漿中薬物動態パラメータ比
併用時/非併用時(90%信頼区間)
AUC
グラゾプレビルの血漿中薬物動態パラメータ比
併用時/非併用時(90%信頼区間)
Cmax
グラゾプレビルの血漿中薬物動態パラメータ比
併用時/非併用時(90%信頼区間)
C24hr
抗真菌薬
ケトコナゾール(経口)†、14)400mg
QD反復
100mg
単回
8/83.02§
(2.42, 3.76)
1.13
(0.77, 1.67)

(−, −)
抗抗酸菌薬
リファンピシン15)600mg, IV
単回
200mg
単回
12/1210.21
(8.68, 12.00)
10.94
(8.92, 13.43)
1.77
(1.40, 2.24)
リファンピシン15)600mg, PO
単回
200mg
QD反復
12/128.35
(7.38, 9.45)
6.52
(5.16, 8.24)
1.62
(1.32, 1.98)
リファンピシン15)600mg, PO
QD反復
200mg
QD反復
12/120.93
(0.75, 1.17)
1.16
(0.82, 1.65)
0.10
(0.07, 0.13)
抗HCVウイルス薬
エルバスビル16)20mg
QD反復
200mg
QD反復
10/100.90
(0.63, 1.28)
0.87
(0.50, 1.52)
0.94
(0.77, 1.15)
HIVプロテアーゼ阻害薬
アタザナビル・リトナビル17)300/100mg
QD反復
200mg
QD反復
11/1210.58
(7.78, 14.39)
6.24
(4.42, 8.81)
11.64
(7.96, 17.02)
ダルナビル・リトナビル17)600/100mg
BID反復
200mg
QD反復
11/137.50
(5.92, 9.51)
5.27
(4.04, 6.86)
8.05
(6.33, 10.24)
ロピナビル・リトナビル17) 400/100mg
BID反復
200mg
QD反復
13/1312.86
(10.25, 16.13)
7.31
(5.65, 9.45)
21.70
(12.99, 36.25)
リトナビル18)100mg
BID反復
200mg
単回
10/102.03
(1.60, 2.56)
1.15
(0.60, 2.18)
1.88
(1.65, 2.14)
HIVインテグラーゼ阻害薬
ドルテグラビル19)50mg
単回
200mg
QD反復
12/120.81
(0.67, 0.97)
0.64
(0.44, 0.93)
0.86
(0.79, 0.93)
ラルテグラビル20)400mg
BID反復
200mg
QD反復
11/110.89
(0.72, 1.09)
0.85
(0.62, 1.16)
0.90
(0.82, 0.99)
HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬
エファビレンツ15)600mg
QD反復
200mg
QD反復
11/120.17
(0.13, 0.24)
0.13
(0.09, 0.19)
0.31
(0.25, 0.38)
リルピビリン21)25mg
QD反復
200mg
QD反復
19/190.98
(0.89, 1.07)
0.97
(0.83, 1.14)
1.00
(0.93, 1.07)
HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害薬
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩20)300mg
QD反復
200mg
QD反復
12/120.86
(0.65, 1.12)
0.78
(0.51, 1.18)
0.89
(0.78, 1.01)
配合剤のHIV治療薬
エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩22)150/150/200/300mg
QD反復
100mg
QD反復
21/215.36||
(4.48, 6.43)
4.59
(3.70, 5.69)
2.78
(2.48, 3.11)
免疫抑制薬
シクロスポリン23)400mg
単回
200mg
QD反復
13/1415.21
(12.83, 18.04)
17.00
(12.94, 22.34)
3.39
(2.82, 4.09)
ミコフェノール酸モフェチル23)1000mg
単回
200mg
QD反復
14/140.74
(0.60, 0.92)
0.58
(0.42, 0.82)
0.97
(0.89, 1.06)
プレドニゾン†、23)40mg
単回
200mg
QD反復
14/141.09
(0.95, 1.25)
1.34
(1.10, 1.62)
0.93
(0.87, 1.00)
タクロリムス23)2mg
単回
200mg
QD反復
16/161.12
(0.97, 1.30)
1.07
(0.83, 1.37)
0.94
(0.87, 1.02)
オピオイド系鎮痛薬
ブプレノルフィン・ナロキソン(舌下)†、24)8〜24mg/2〜6mg
QD反復
200mg
QD反復
12/60.80
(0.53, 1.22)
0.76
(0.40, 1.44)
0.69
(0.54, 0.88)
メサドン24)20〜150mg
QD反復
200mg
QD反復
12/61.03
(0.53, 1.97)
0.88
(0.36, 2.14)
0.77
(0.56, 1.04)
制酸薬
ファモチジン25)20mg
単回
100mg
単回
14/161.10
(0.95, 1.28)
0.89
(0.71, 1.11)
1.12
(0.97, 1.30)
パントプラゾール†、25)40mg
QD反復
100mg
単回
12/161.12
(0.96, 1.30)
1.10
(0.89, 1.37)
1.17
(1.02, 1.34)
高リン血症治療薬
酢酸カルシウム†、26)2668mg
単回
100mg
単回
11/120.79
(0.68, 0.91)
0.57
(0.40, 0.83)
0.77
(0.61, 0.99)
炭酸セベラマー†、26)2400mg
単回
100mg
単回
12/120.82#
(0.68, 0.99)
0.53
(0.37, 0.76)
0.84
(0.71, 0.99)
スタチン薬
アトルバスタチン27)20mg
単回
200mg
QD反復
9/91.26
(0.97, 1.64)
1.26
(0.83, 1.90)
1.11
(1.00, 1.23)
ピタバスタチン27)1mg
単回
200mg
QD反復
9/90.81
(0.70, 0.95)
0.72
(0.57, 0.92)
0.91
(0.82, 1.01)
プラバスタチン28)40mg
単回
200mg
QD反復
12/121.24
(1.00, 1.53)
1.42
(1.00, 2.03)
1.07
(0.99, 1.16)
ロスバスタチン28)10mg
単回
200mg
QD反復
11/111.16
(0.94, 1.44)
1.13
(0.77, 1.65)
0.93
(0.84, 1.03)
ロスバスタチン28)10mg
単回
200mg
QD反復
11/111.01
(0.79, 1.28)
0.97
(0.63, 1.50)
0.95
(0.87, 1.04)
QD:1日1回投与、BID:1日2回投与、IV:静脈内投与、PO:経口投与、−:該当データなし
AUC:グラゾプレビルが単回投与の場合はAUC0-∞、反復投与の場合はAUC0-24hr
†国内未発売、‡エルバスビル50mg QDと併用、§ 8/7例、 || 20/21例、¶ 9/12例、# 10/12例
表3 併用薬の薬物動態に及ぼすグラゾプレビルの影響
併用薬併用薬の1回用量及び用法グラゾプレビルの1回用量及び用法例数
併用/単独
併用薬の血漿中薬物動態パラメータ比
併用時/非併用時(90%信頼区間)
AUC
併用薬の血漿中薬物動態パラメータ比
併用時/非併用時(90%信頼区間)
Cmax
併用薬の血漿中薬物動態パラメータ比
併用時/非併用時(90%信頼区間)
Ctrough
CYP3A基質
ミダゾラム27)2mg
単回
200mg
QD反復
10/111.34
(1.29, 1.39)
1.15
(1.01, 1.31)

(−, −)
CYP2C8基質
モンテルカスト29)10mg
単回
200mg
QD反復
22/231.11
(1.02, 1.20)
0.92
(0.81, 1.06)
1.39
(1.25, 1.56)
抗HCVウイルス薬
エルバスビル16)20mg
QD反復
200mg
QD反復
10/101.01
(0.83, 1.24)
0.93
(0.76, 1.13)
1.02
(0.83, 1.24)
HIVプロテアーゼ阻害薬
アタザナビル・リトナビル17)300/100mg
QD反復
200mg
QD反復
11/11アタザナビル
1.43
(1.30, 1.57)
アタザナビル
1.12
(1.01, 1.24)
アタザナビル
1.23
(1.13, 1.34)
ダルナビル・リトナビル17)600/100mg
BID反復
200mg
QD反復
11/12ダルナビル
1.11
(0.99, 1.24)
ダルナビル
1.10
(0.96, 1.25)
ダルナビル
1.00
(0.85, 1.18)
ロピナビル・リトナビル17)400/100mg
BID反復
200mg
QD反復
13/13ロピナビル
1.03
(0.92, 1.16)
ロピナビル
0.97
(0.88, 1.08)
ロピナビル
0.97
(0.81, 1.15)
HIVインテグラーゼ阻害薬
ドルテグラビル19)50mg
単回
200mg
QD反復
12/121.16
(1.00, 1.34)
1.22
(1.05, 1.40)
1.14
(0.95, 1.36)
ラルテグラビル20)400mg
BID反復
200mg
QD反復
11/111.43
(0.89, 2.30)
1.46
(0.78, 2.73)
1.47
(1.08, 2.00)
HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬
エファビレンツ15)600mg
QD反復
200mg
QD反復
11/111.00
(0.96, 1.05)
1.03
(0.99, 1.08)
0.93
(0.88, 0.98)
リルピビリン21)25mg
QD反復
200mg
QD反復
19/191.13
(1.07, 1.20)
1.07
(0.97, 1.17)
1.16
(1.09, 1.23)
HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害薬
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩20)300mg
QD反復
200mg
QD反復
12/12テノホビル
1.18
(1.09, 1.28)
テノホビル
1.14
(1.04, 1.25)
テノホビル
1.24
(1.10, 1.39)
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩22)300mg
QD反復
100mg
QD反復
13/13テノホビル
1.27||
(1.20, 1.35)
テノホビル
1.14
(0.95, 1.36)
テノホビル
1.23
(1.09, 1.40)
配合剤のHIV治療薬
エルビテグラビル22)150/150/200/300mg
QD反復
100mg
QD反復
21/221.10
(1.00, 1.21)
1.02
(0.93, 1.11)
1.31
(1.11, 1.55)
コビシスタット22)150/150/200/300mg
QD反復
100mg
QD反復
21/221.49
(1.42, 1.57)
1.39
(1.29, 1.50)

(−, −)
エムトリシタビン22)150/150/200/300mg
QD反復
100mg
QD反復
21/221.07
(1.03, 1.10)
0.96
(0.90, 1.02)
1.19
(1.13, 1.25)
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩22)150/150/200/300mg
QD反復
100mg
QD反復
21/22テノホビル
1.18
(1.13, 1.24)
テノホビル
1.25
(1.14, 1.37)
テノホビル
1.20
(1.15, 1.26)
免疫抑制薬
シクロスポリン23)400mg
単回
200mg
QD反復
13/140.96
(0.90, 1.02)
0.90
(0.85, 0.97)
1.00§§
(0.92, 1.08)
ミコフェノール酸モフェチル23)1000mg
単回
200mg
QD反復
14/14ミコフェノール酸
0.95
(0.87, 1.03)
ミコフェノール酸
0.85
(0.67, 1.07)
ミコフェノール酸

(−, −)
プレドニゾン†、23)40mg
単回
200mg
QD反復
14/14プレドニゾロン
1.08
(1.01, 1.16)
プレドニゾロン
1.04
(0.99, 1.09)
プレドニゾロン

(−, −)
プレドニゾン†、23)40mg
単回
200mg
QD反復
14/14プレドニゾン
1.08
(1.00, 1.17)
プレドニゾン
1.05
(1.00, 1.10)
プレドニゾン

(−, −)
タクロリムス23)2mg
単回
200mg
QD反復
16/161.43
(1.24, 1.64)
0.60
(0.52, 0.69)
1.70§§
(1.49, 1.94)
経口避妊薬
エチニルエストラジオール・レボノルゲストレル30)0.03/0.15mg
単回
200mg
QD反復
20/20エチニルエストラジオール
1.10
(1.05, 1.14)
エチニルエストラジオール
1.05
(0.98, 1.12)
エチニルエストラジオール

(−, −)
エチニルエストラジオール・レボノルゲストレル30)0.03/0.15mg
単回
200mg
QD反復
20/20レボノルゲストレル
1.23
(1.15, 1.32)
レボノルゲストレル
0.93
(0.84, 1.03)
レボノルゲストレル

(−, −)
オピオイド系鎮痛薬
ブプレノルフィン・ナロキソン(舌下)†、24)8〜24mg/2〜6mg
QD反復
200mg
QD反復
12/12ブプレノルフィン
0.98§
(0.81, 1.19)
ブプレノルフィン
0.90§
(0.76, 1.07)
ブプレノルフィン

(−, −)
メサドン24)20〜150mg
QD反復
200mg
QD反復
12/12R (+)メサドン
1.09§
(1.02, 1.17)
R (+)メサドン
1.03§
(0.96, 1.11)
R (+)メサドン

(−, −)
メサドン24)20〜150mg
QD反復
200mg
QD反復
12/12S (-)メサドン
1.23§
(1.12, 1.35)
S (-)メサドン
1.15§
(1.07, 1.25)
S (-)メサドン

(−, −)
スタチン薬
アトルバスタチン27)20mg
単回
200mg
QD反復
9/93.00
(2.42, 3.72)
5.66
(3.39, 9.45)

(−, −)
アトルバスタチン31)10mg
単回
200mg
QD反復
16/161.94#
(1.63, 2.33)
4.34
(3.10, 6.07)
0.21
(0.17, 0.26)
ピタバスタチン27)1mg
単回
200mg
QD反復
9/91.11
(0.91, 1.34)
1.27
(1.07, 1.52)

(−, −)
プラバスタチン28)40mg
単回
200mg
QD反復
12/121.33††
(1.09, 1.64)
1.28
(1.05, 1.55)

(−, −)
ロスバスタチン28)10mg
単回
200mg
QD反復
11/122.26‡‡
(1.89, 2.69)
5.49
(4.29, 7.04)
0.98
(0.84, 1.13)
ロスバスタチン28)10mg
単回
200mg
QD反復
11/121.59‡‡
(1.33, 1.89)
4.25
(3.25, 5.56)
0.80
(0.70, 0.91)
QD:1日1回投与、BID:1日2回投与、−:該当データなし
AUC:併用薬が単回投与の場合はAUC0-∞、反復投与の場合はAUC0-τ(併用薬をQD投与した場合はτ=24hr、BID投与した場合はτ=12hr)、Ctrough:単回及びQD反復投与の場合はC24hr、BID反復投与の場合はC12hr
†国内未発売、‡エルバスビル50mg QDと併用、§標準化した投与量での値、 || 12/13例、¶ 14/13例、# 15/16例、†† 11/10例、‡‡ 8/8例、§§ C12hr

臨床成績

国内第II/III相試験成績
未治療又は前治療[インターフェロン(IFN)を含む治療]のあるジェノタイプ1(1a及び1b)のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象として、グラゾプレビル及びエルバスビルを12週間併用投与するプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験(C型慢性肝炎患者)及び非盲検非対照試験(C型代償性肝硬変患者)を実施した。投与終了12週間後のHCV RNA量が検出下限値未満の患者の割合(SVR12率)を以下の表に示す33)
(表4 全体及び部分集団解析におけるSVR12率参照)
重度腎機能障害患者を対象とした海外臨床試験成績
重度腎機能障害注)を有するジェノタイプ1のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象として、グラゾプレビル及びエルバスビルを12週間併用投与した海外第II/III相試験における、投与終了12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満の患者の割合(SVR12率)は、99.1%(115/116例)であった34)
注)eGFRが30mL/min/1.73m2未満の腎機能障害を伴う患者
表4 全体及び部分集団解析におけるSVR12
背景因子背景因子背景因子SVR12
未治療患者全体全体164/169(97.0)
未治療患者代償性肝硬変なし144/149(96.6)
未治療患者代償性肝硬変あり20/20(100)
未治療患者年齢65歳未満97/98(99.0)
未治療患者年齢65歳以上67/71(94.4)
未治療患者IFN適格性適格141/145(97.2)
未治療患者IFN適格性不適格23/24(95.8)
前治療のある患者全体全体89/93(95.7)
前治療のある患者代償性肝硬変なし75/78(96.2)
前治療のある患者代償性肝硬変あり14/15(93.3)
前治療のある患者年齢65歳未満41/41(100)
前治療のある患者年齢65歳以上48/52(92.3)
前治療のある患者前治療に対する反応性無効31/33(93.9)
前治療のある患者前治療に対する反応性再燃46/46(100)
前治療のある患者前治療に対する反応性IFN不耐容12/14(85.7)
例数(%)
†肝硬変は、肝生検(F4)、慢性肝炎と肝硬変の判別式33)(>0)又はフィブロスキャンの結果(>12.5kPa)により判定

薬効薬理

作用機序
グラゾプレビルはHCV NS3/4Aプロテアーゼに対する阻害薬である35)、36)。NS3/4Aプロテアーゼはウイルス複製に必要な成熟したウイルス蛋白産生のためのHCVポリ蛋白プロセシングに関与する。
抗ウイルス活性
生化学的試験において、グラゾプレビルはHCVジェノタイプ1a、1b、2、3、4、5及び6のNS3/4Aプロテアーゼに対して酵素阻害活性を示し、それらのIC50値は4〜690pMであった35)
HCVレプリコンアッセイにおいて、グラゾプレビルはジェノタイプ1a、1b、2、3、4、5の完全長HCVレプリコン細胞及びジェノタイプ6のキメラHCVレプリコン細胞に対して複製阻害活性を示し、EC50値はそれぞれ0.4、0.5、2.3、35、0.3、1.5及び0.9nMであった37)
また、臨床分離株由来のジェノタイプ1a、1b、2、3、4、5及び6のキメラレプリコン細胞におけるグラゾプレビルの複製阻害活性(EC50値の中央値)は、それぞれ0.8、0.3、2.9、5.85、0.2、1.5及び0.2nMであった36)、37)
薬剤耐性
NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬でみられた既知の変異を組み込んだHCVレプリコン細胞に対するグラゾプレビルの作用を検討したところ、ジェノタイプ1aではNS3領域のD168A/E/G/S/Vの変異によりグラゾプレビルの活性が1/2から1/81に減弱した。ジェノタイプ1bではNS3領域のF43S、Y56F、A156S/T/V及びD168A/G/Vの変異によりグラゾプレビルの活性が2/3から1/375に減弱した37)
グラゾプレビル及びエルバスビルを併用した国内第II/III相試験より、ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者では投与開始前にNS3領域の耐性変異が検出された患者、検出されなかった患者でのSVR12率はそれぞれ100%(101/101例)及び97%(208/215例)であった。治療非奏効かつ配列情報を得られたジェノタイプ1bの患者7例の耐性変異を解析した。治療非奏効時点にNS3領域の耐性変異が検出された患者はいなかった33)
ジェノタイプ1aの患者5例は、投与開始前に検出されたNS3領域の耐性変異の有無にかかわらず、全例SVR12を達成した33)
グラゾプレビル及びエルバスビルの併用並びに両剤にリバビリンを併用した海外第II/III相試験の併合解析では、投与開始前に検出されたNS3領域の耐性変異は、ジェノタイプ1b及びジェノタイプ1a(Q80Kを含む)のいずれのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者においても治療効果に影響しなかった38)
交差耐性
HCVジェノタイプ1レプリコン細胞系でのin vitro交差耐性試験において、他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬と同様にNS3領域のA156及びD168の変異によるグラゾプレビルの活性低下がみられた37)。NS5A阻害薬でみられる一連の耐性変異に対して、グラゾプレビルの阻害活性に影響はみられなかった37)、39)

有効成分に関する理化学的知見

一般名
グラゾプレビル水和物(Grazoprevir Hydrate)
化学名
(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-{(1R,2S)-1-[(Cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl}-5-(1,1-dimethylethyl)-14-methoxy-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide monohydrate
分子式
C38H50N6O9S・H2O
分子量
784.92
構造式
性状
白色の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミド又はエタノール(99.5)に溶けやすく、水にほとんど溶けない。

取扱い上の注意

湿気を避けるため、PTPシートのまま保存し、服用直前にPTPシートから取り出すこと。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

グラジナ錠50mg:56錠(PTP 8錠×7)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1
社内資料:グラゾプレビルのラット乳汁中移行に関する試験
2
社内資料:日本人C型慢性肝炎患者における薬物動態(第II/III相試験)
3
社内資料:日本人C型慢性肝炎患者の母集団薬物動態解析
4
社内資料:特殊集団での母集団薬物動態解析
5
社内資料:食事の影響を検討した試験
6
社内資料:グラゾプレビルの蛋白結合に関する試験
7
社内資料:グラゾプレビルの輸送及び組織分布に関する試験
8
社内資料:グラゾプレビルの代謝に関する試験
9
社内資料:グラゾプレビルの排泄に関する試験
10
社内資料:HCVに感染していない肝機能障害者におけるグラゾプレビルの薬物動態を検討した試験
11
社内資料:HCVに感染していない腎機能障害者の薬物動態を検討した試験
12
社内資料:グラゾプレビルの基質性を検討したin vitro試験
13
社内資料:グラゾプレビルの阻害能及び誘導能を検討したin vitro試験
14
社内資料:グラゾプレビルとケトコナゾールの薬物相互作用試験
15
社内資料:グラゾプレビルとリファンピシン及びエファビレンツの薬物相互作用試験
16
社内資料:グラゾプレビルとエルバスビルの薬物相互作用試験
17
社内資料:グラゾプレビルとアタザナビル、ロピナビル及びダルナビルの薬物相互作用試験
18
社内資料:グラゾプレビルとリトナビルの薬物相互作用試験
19
社内資料:ドルテグラビルとの薬物相互作用試験
20
社内資料:グラゾプレビルとラルテグラビル及びテノホビルの薬物相互作用試験
21
社内資料:リルピビリンとの薬物相互作用試験
22
社内資料:テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(配合剤)との薬物相互作用試験
23
社内資料:免疫抑制薬との薬物相互作用試験
24
社内資料:グラゾプレビルとメサドン及びブプレノルフィン・ナロキソンの薬物相互作用試験
25
社内資料:制酸薬との薬物相互作用試験
26
社内資料:高リン血症治療薬との薬物相互作用試験
27
社内資料:グラゾプレビルとミダゾラム、アトルバスタチン及びピタバスタチンの薬物相互作用試験
28
社内資料:ロスバスタチン及びプラバスタチンとの薬物相互作用試験
29
社内資料:グラゾプレビルとモンテルカストの薬物相互作用試験
30
社内資料:グラゾプレビルと経口避妊薬の薬物相互作用試験
31
社内資料:アトルバスタチンとの薬物相互作用試験
32
社内資料:グラゾプレビルのQTc間隔への影響を評価した試験
33
社内資料:日本人のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした第II/III相試験(有効性)
34
社内資料:重度腎機能障害を伴う患者を対象とした海外臨床試験
35
社内資料:グラゾプレビルの作用機序及び効力検討試験
36
社内資料:グラゾプレビルの変異株における効力検討試験
37
社内資料:レプリコンを用いたグラゾプレビルの評価試験
38
社内資料:C型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした海外第II/III相臨床概要(有効性)
39
社内資料:交差耐性試験

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
MSD株式会社 MSDカスタマーサポートセンター
東京都千代田区九段北1-13-12
医療関係者の方:フリーダイヤル0120-024-961

長期投与医薬品に関する情報

*本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第107号(平成18年3月6日付、一部改正)に基づき、平成29年11月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされている。

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
MSD株式会社
東京都千代田区九段北1-13-12

先発薬

後発薬

                                                                                                                                                                                                       

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