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閲覧履歴

ロンサーフ配合錠T20

抗悪性腫瘍剤

1錠 3332.3円

作成又は改訂年月

※※
2017年11月改訂
(第4版)( 部)
2015年3月改訂

日本標準商品分類番号

87 4299

日本標準商品分類番号等

※2015年3月
2014年3月

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤

承認等

販売名

ロンサーフ配合錠T15

販売名コード

4299100F1026

承認・許可番号

22600AMX00530000
Lonsurf combination tablet T15

薬価基準収載年月

2014年5月

販売開始年月

2014年5月

貯法・使用期限等

貯法 
室温保存、気密容器
使用期限
外箱に表示

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
(注意−医師等の処方箋により使用すること)

組成

成分・含量
1錠中
トリフルリジン 15mg
チピラシル塩酸塩 7.065mg
添加物
乳糖水和物、部分アルファー化デンプン、ヒプロメロース、ステアリン酸、マクロゴール6000、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム

性状

白色の扁平球状のフィルムコーティング錠である。
外形・表面
外形・裏面
外形・側面
大きさ・直径(mm)
7.1
大きさ・厚み(mm)
2.7
質量(mg)
122.7

販売名

ロンサーフ配合錠T20

販売名コード

4299100F2022

承認・許可番号

22600AMX00531000
Lonsurf combination tablet T20

薬価基準収載年月

2014年5月

販売開始年月

2014年5月

貯法・使用期限等

貯法 
室温保存、気密容器
使用期限
外箱に表示

規制区分

劇薬
処方箋医薬品
(注意−医師等の処方箋により使用すること)

組成

成分・含量
1錠中
トリフルリジン 20mg
チピラシル塩酸塩 9.42mg
添加物
乳糖水和物、部分アルファー化デンプン、ヒプロメロース、ステアリン酸、マクロゴール6000、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄

性状

淡赤色の扁平球状のフィルムコーティング錠である。
外形・表面
外形・裏面
外形・側面
大きさ・直径(mm)
7.6
大きさ・厚み(mm)
3.2
質量(mg)
163.6

一般的名称

トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合錠

警告

本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、これらの薬剤との併用療法(ホリナート・テガフール・ウラシル療法等)、抗真菌剤フルシトシン又は葉酸代謝拮抗剤(メトトレキサート及びペメトレキセドナトリウム水和物)との併用により、重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがあるので注意すること(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「相互作用」の項参照)。

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

効能又は効果

効能又は効果に関連する使用上の注意

本剤の一次治療及び二次治療としての有効性及び安全性は確立していない。
本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
※臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌

用法及び用量

通常、成人には初回投与量(1回量)を体表面積に合わせて次の基準量とし(トリフルリジンとして約35mg/m2/回)、朝食後及び夕食後の1日2回、5日間連続経口投与したのち2日間休薬する。これを2回繰り返したのち14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。
なお、患者の状態により適宜減量する。
(用法及び用量の表参照)

用法及び用量の表

体表面積(m2初回基準量
(トリフルリジン相当量)
1.07未満35mg/回(70mg/日)
1.07以上〜1.23未満40mg/回(80mg/日)
1.23以上〜1.38未満45mg/回(90mg/日)
1.38以上〜1.53未満50mg/回(100mg/日)
1.53以上〜1.69未満55mg/回(110mg/日)
1.69以上〜1.84未満60mg/回(120mg/日)
1.84以上〜1.99未満65mg/回(130mg/日)
1.99以上〜2.15未満70mg/回(140mg/日)
2.15以上75mg/回(150mg/日)

用法及び用量に関連する使用上の注意

他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
空腹時に本剤を投与した場合、食後投与と比較してトリフルリジン(FTD)のCmaxの上昇が認められることから、空腹時投与を避けること(「薬物動態」の項参照)。
本剤の投与にあたっては、以下の基準を参考に必要に応じて、減量又は休薬すること。
各コース開始時、「投与開始基準」を満たさない場合は本剤を投与しない。また、「休薬基準」に該当する有害事象が発現した場合は本剤を休薬し、「投与再開基準」まで回復を待って投与を再開する。
投与開始基準
投与再開基準
血色素量
8.0g/dL以上
好中球数
1,500/mm3以上
血小板数
75,000/mm3以上
総ビリルビン
1.5mg/dL以下
AST(GOT)、ALT(GPT)
施設基準値上限の2.5倍(肝転移症例では5倍)以下
クレアチニン
1.5mg/dL以下
末梢神経障害
Grade 2以下
非血液毒性
Grade 1以下(脱毛、味覚異常、色素沈着、原疾患に伴う症状は除く)
休薬基準
血色素量
7.0g/dL未満
好中球数
1,000/mm3未満
血小板数
50,000/mm3未満
総ビリルビン
2.0mg/dLを超える
AST(GOT)、ALT(GPT)
施設基準値上限の2.5倍(肝転移症例では5倍)を超える
クレアチニン
1.5mg/dLを超える
末梢神経障害
Grade 3以上
非血液毒性
Grade 3以上
(GradeはCTCAE v3.0に基づく。)
前コース(休薬期間を含む)中に、「減量基準」に該当する有害事象が発現した場合には、本剤の投与再開時において、コース単位で1日単位量として10mg/日単位で減量する。ただし、最低投与量は30mg/日までとする。
減量基準
好中球数
500/mm3未満
血小板数
50,000/mm3未満
本剤50mg/日を投与する場合は、朝食後に20mgを、夕食後に30mgを投与する。

使用上の注意

慎重投与

骨髄抑制のある患者[骨髄抑制が増強するおそれがある。]
感染症を合併している患者[骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。]
腎機能障害のある患者[骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある。]
※※中等度及び重度の肝機能障害のある患者[中等度肝機能障害患者で重度の血中ビリルビン増加が発現したとの報告がある。また、重度肝機能障害患者での使用経験はない。
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)

重要な基本的注意

本剤の投与により骨髄機能が抑制され、感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。

相互作用

※※In vitro試験で、トリフルリジン(FTD)はヒト濃縮型ヌクレオシドトランスポーターCNT1の基質、チピラシル塩酸塩(TPI)はヒト有機カチオントランスポーターOCT2の基質であることが示された。

併用注意

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤(カペシタビン、テガフール、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤)
ホリナート・テガフール・ウラシル療法
レボホリナート・フルオロウラシル療法
抗真菌剤フルシトシン
葉酸代謝拮抗剤(メトトレキサート、ペメトレキセドナトリウム水和物)
重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン(FTD)のDNA 取り込みが増加する可能性がある。
本剤中のチピラシル塩酸塩(TPI)がチミジンホスホリラーゼ(TPase)を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある。
他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射等骨髄抑制、消化管障害等が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。骨髄抑制、消化管障害等が相互に増強される。

副作用

副作用等発現状況の概要

国内臨床試験における副作用発現率は96.6%(115/119例)であった。主な副作用は、白血球減少76.5%(91例)、好中球減少73.1%(87例)、ヘモグロビン減少63.9%(76例)、悪心63.0%(75例)、食欲減退55.5%(66例)、疲労52.9%(63例)、血小板減少41.2%(49例)、リンパ球減少33.6%(40例)、下痢33.6%(40例)、赤血球減少31.9%(38例)、嘔吐28.6%(34例)、ヘマトクリット減少28.6%(34例)、血中ビリルビン増加19.3%(23例)、感染症15.1%(18例)、口内炎15.1%(18例)であった(承認時)。
※国際共同第III相試験(日本人178例を含む)における副作用発現率は85.7%(457/533例)であった。主な副作用は、好中球減少53.8%(287例)、悪心39.6%(211例)、ヘモグロビン減少32.1%(171例)、白血球減少31.0%(165例)、疲労28.1%(150例)、食欲減退26.5%(141例)、下痢23.6%(126例)、嘔吐20.1%(107例)、血小板減少19.9%(106例)であった(効能・効果の一変承認時)。

重大な副作用

注)
骨髄抑制
好中球減少(57.4%)、白血球減少(39.3%)、貧血(37.9%)、血小板減少(23.8%)、リンパ球減少(9.5%)、発熱性好中球減少症(3.8%)等の骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
感染症(7.7%):
肺炎(1.2%)、敗血症(0.3%)等の感染症があらわれ、死亡に至る症例が報告されている。本剤投与後は患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
※※間質性肺疾患(頻度不明):
間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど適切な処置を行うこと。
※注)頻度は国内臨床試験、国際共同第III相試験に基づき記載した。

その他の副作用

注)
次の副作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
1
消化器
10%以上
下痢、悪心、嘔吐、食欲減退
2
消化器
5〜10%未満
口内炎、腹痛、便秘
3
消化器
5%未満
イレウス、腸炎、胃炎
4
全身症状
10%以上
疲労
5
全身症状
5〜10%未満
発熱、無力症
6
全身症状
5%未満
浮腫、脱水
7
肝臓胆道系
5〜10%未満
血中ビリルビン増加
8
肝臓胆道系
5%未満
血中アルブミン減少
9
腎臓
5%未満
尿中蛋白陽性
10
循環器
5%未満
心房細動、心房粗動、心筋虚血
11
精神神経
5〜10%未満
味覚異常
12
精神神経
5%未満
頭痛、めまい、末梢性感覚障害
13
筋骨格系
5%未満
筋肉痛
14
皮膚皮下組織
5〜10%未満
脱毛症
15
皮膚皮下組織
5%未満
皮疹/落屑、手足症候群、そう痒症
16
その他
5%未満
体重減少、血中ナトリウム減少、血中カリウム減少、インフルエンザ様症状、鼻出血、尿糖陽性、低血圧、結膜炎
※注)頻度は国内臨床試験、国際共同第III相試験に基づき記載した。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[動物実験(ラット)で胎児への影響(胎児発育抑制及び胚致死作用)及び催奇形性が報告されている。]
授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。[動物実験(ラット)で乳汁中移行が報告されている。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。動物実験(ラット)で終生成長する切歯への影響が報告されている。]

過量投与

本剤の過量投与に対する解毒剤は知られていない。
過量投与が行われた場合には、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、対症療法等の適切な処置を行うこと。

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]

その他の注意

本剤に含まれるトリフルリジン(FTD)はヌクレオシド系抗癌剤であり、抗ウィルス薬のうちチミジン誘導体(ジドブジン、サニルブジン等)と同様の活性化経路を有しており、本剤と他のチミジン誘導体を併用した場合、両剤の効果が減弱される可能性が考えられる。
遺伝毒性に関して、細菌を用いた復帰突然変異試験、哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験、及びマウスの骨髄細胞を用いた小核試験において、陽性の結果が報告されている。
ラットに反復投与した場合に、黄体数の増加が報告されている。

薬物動態

血漿中濃度1,2)
日本人固形癌患者に本剤を15〜35mg/m2/回の用量で1日2回(朝・夕食後)5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したときのFTD及びTPIの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図表に示す。血漿中FTD濃度は反復投与により増加し、単回投与時と比較してCmaxは1.4倍、AUCは2.6倍に増加したが、血漿中TPI濃度に蓄積は認められなかった。15〜35mg/m2/回の用量範囲でFTD及びTPIのCmax及びAUC0-10hrは概ね用量に応じて増加した。1)
(薬物動態の表参照)
食事の影響:
日本人固形癌患者(14例)に本剤を35mg/m2/回で食後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してFTDのAUCは変化しなかったが、FTDのCmax、TPIのCmax及びAUCは食事によりそれぞれ61%、56%及び56%に低下した。2)
※※分布
In vitro試験においてFTDのヒト血漿蛋白結合率は96.7〜97.3%であり、主な結合蛋白はアルブミンであった。TPIの蛋白結合率は1.3〜7.1%であった。In vitro試験で、FTDはヒトCNT1の基質であることが示された。3)
代謝
FTDはチミジンホスホリラーゼ(TPase)によりトリフルオロチミン(FTY)に代謝され、更に5-カルボキシウラシルに代謝される。ヒト血漿及び尿中でTPIの代謝物はほとんど認められなかった。
※※排泄1)
日本人固形癌患者21例を対象に、本剤を15〜35mg/m2/回の用量で単回投与したときのFTD及びTPIの投与後10時間までの尿中排泄率はいずれの用量においても概ね一定であり、それぞれ0.963〜7.64%及び19.0〜22.9%であった。FTYの尿中排泄率はFTDの用量の11.9〜27.2%であり、FTDは主にFTYに代謝され尿中に排泄された。In vitro試験で、TPIはヒトOCT2の基質であることが示された。
外国人固形癌患者を対象に14Cで標識したFTD又はTPIを配合した本剤を60mgで単回投与したとき(それぞれ4例)、FTDは、投与量の60%が体外に排泄され、その55%がFTYとFTDのグルクロン酸抱合体として尿中に排泄された。排泄された放射能は投与後24時間までに、ほぼ尿中に回収された。一方TPIは、投与量の77%が体外に排泄され、50%が糞中に、27%が尿中に排泄された。
※※肝機能障害患者における薬物動態
外国人固形癌患者に本剤を35mg/m2/回の用量で1日2回(朝・夕食後)5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したとき、軽度(8例)及び中等度(3例)の肝機能障害(それぞれ、NCI分類のGroup B及びC)のある患者におけるFTD及びTPIのDay 12の薬物動態パラメータを表に示す。重度の肝機能障害のある患者の薬物動態は検討していない。
(薬物動態の表参照)

薬物動態の表

本剤を15〜35mg/m2/回で単回投与及び1日2回反復投与したときの午前投与後の血漿中FTDの薬物動態パラメータ
用量
(mg/m2/回)
nCmax
(ng/mL)
tmax
(hr)
AUC0-10hr
(ng・hr/mL)
t1/2
(hr)
15161009±4911.7±1.32037±7731.39±0.38a)
151261205±4211.6±0.75478±28492.44±1.57
20131840±7371.2±0.84347±5351.17±0.15
201232747±6101.7±0.69994±21091.52±0.34
25132450±10211.5±0.94281±13801.49±0.59
251232757±11731.3±0.68656b)1.96±0.10
30133677±14591.2±0.88229±14411.88±0.73
301235437±16851.3±0.623672±78442.33±1.26
35163338±7671.3±0.58678±1786a)1.41±0.38
351264752±16971.9±1.620950±22371.97±0.51
平均値±標準偏差、a)n=5、b)n=2
本剤を15〜35mg/m2/回で単回投与及び1日2回反復投与したときの午前投与後の血漿中TPIの薬物動態パラメータ
用量
(mg/m2/回)
nCmax
(ng/mL)
tmax
(hr)
AUC0-10hr
(ng・hr/mL)
t1/2
(hr)
151625.8±14.72.6±1.6117±842.27±0.74
1512644.1±51.82.8±1.5234±2832.89±0.83
201343.1±6.51.7±0.6166±291.53±0.17
2012341.8±14.72.7±1.2161±411.82±0.18
251354.2±28.51.7±0.6214±791.78±0.27
2512350.2±13.12.7±1.2300b)4.01±3.57
3013136±772.7±1.2521±3381.66±0.37
3012399.6±43.82.7±1.2447±2782.21±0.62
351676.6±32.12.3±0.8281±99a)1.67±0.22
3512670.0±43.42.3±0.8317±1822.37±0.93
平均値±標準偏差、a)n=5、b)n=2
※※外国人の肝機能障害患者に本剤を35mg/m2/回で1日2回反復投与したときの血漿中FTD及びTPIの薬物動態パラメータ
nFTD
Cmax
(ng/mL)
FTD
AUCtau
(ng・hr/mL)
TPI
Cmax
(ng/mL)
TPI
AUCtau
(ng・hr/mL)
A1284669±199620392±5609a)72.50±60.77335.44±230.06a)
B1283860±123217489±737960.18±21.07304.98±112.05a)
C1234277±15315406±124498.87±65.27494.65±287.56
平均値±標準偏差、A:肝機能正常患者、B:軽度の肝機能障害患者、C:中等度の肝機能障害患者、a)n=7

臨床成績

国際共同試験成績4)
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、イリノテカン、オキサリプラチン及び抗VEGFモノクローナル抗体、並びにKRAS遺伝子が野生型の場合は少なくとも1種類以上の抗EGFRモノクローナル抗体を含む2レジメン以上の前治療歴を有していた進行又は再発結腸・直腸癌(本剤534例、プラセボ266例)を対象とした第III相比較試験の結果、本剤はプラセボに比較して、全生存期間を有意に延長した。
(臨床成績の表参照)

臨床成績の表

※全生存期間の結果
治療群症例数
(日本人)
全生存期間中央値(月)
(95%信頼区間)
P値(片側)注1)ハザード比注2)
(95%信頼区間)
本剤534
(178)
7.1
(6.5, 7.8)
<0.00010.68
(0.58, 0.81)
プラセボ266
(88)
5.3
(4.6, 6.0)
<0.00010.68
(0.58, 0.81)
注1) KRAS遺伝子型(野生型、変異型)、初回転移診断からの期間(18ヶ月未満、18ヶ月以上)、地域(日本、欧米)を層とした層別log-rank検定に基づき算出した。
注2) KRAS遺伝子型(野生型、変異型)、初回転移診断からの期間(18ヶ月未満、18ヶ月以上)、地域(日本、欧米)を層としたCox比例ハザードモデルに基づき算出した。

薬効薬理

抗腫瘍効果5,6)
ヒト結腸・直腸癌由来COL-1細胞株及びHCT-116細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、本剤は腫瘍増殖抑制効果を示した。また、ヒト結腸・直腸癌由来KM20C細胞株を腹腔内移植したヌードマウスにおいて、本剤は延命効果を示した。
作用機序7〜9)
ヒト腫瘍由来細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、DNAに取り込まれたFTDの量と腫瘍増殖抑制効果が相関したことから、本剤の腫瘍増殖抑制効果はFTDに基づき、また、DNAにFTDが取り込まれることによって腫瘍増殖抑制効果が発揮されると推測される。
また、サルにFTDを単独で経口投与した場合、血中にFTDはほとんど認められないが、FTDの分解酵素であるTPaseを阻害するTPIを併用することによりFTDの血中濃度が維持された。

有効成分に関する理化学的知見

トリフルリジン
構造式
一般名
トリフルリジン(Trifluridine)
化学名
2'-Deoxy-5-(trifluoromethyl)uridine
分子式
C10H11F3N2O5
分子量
296.20
融点
約182℃(分解)
性状
白色の結晶又は結晶性の粉末である。
メタノールに溶けやすく、水及びエタノール(99.5)にやや溶けやすい。
チピラシル塩酸塩
構造式
一般名
チピラシル塩酸塩(Tipiracil Hydrochloride)
化学名
5-Chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione monohydrochloride
分子式
C9H11ClN4O2・HCl
分子量
279.12
融点
約241℃(分解)
性状
白色の結晶又は結晶性の粉末である。
水にやや溶けやすく、メタノールに極めて溶けにくく、エタノール(99.5)にほとんど溶けない。

承認条件

※医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

ロンサーフ配合錠T15
PTP包装:20錠(10錠×2)、60錠(10錠×2×3)
ロンサーフ配合錠T20
PTP包装:20錠(10錠×2)、60錠(10錠×2×3)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1
Doi, T. et al.:Br. J. Cancer,107, 429(2012)
2
※※Yoshino, T. et al.:Cancer Sci.,107, 659(2016)
3
※※Takahashi, K. et al.:J. Pharm. Sci.,104, 3146(2015)
4
※標準化学療法無効な結腸・直腸癌患者を対象としたベストサポーティブケア下のTAS-102とプラセボの二重盲検無作為化第III相比較試験,社内資料,研究報告書No.480 (2014)
5
ヒト大腸癌由来株COL-1及びHCT-116のヌードマウス皮下移植モデルに対するTAS-102の抗腫瘍効果「11TA01試験」,社内資料,研究報告書No.423(2012)
6
※Tanaka, N. et al.:Oncol. Rep., 32, 2319(2014)
7
Emura, T. et al.:Int. J. Mol. Med.,13, 249(2004)
8
Fukushima, M. et al.:Biochem. Pharmacol.,59, 1227(2000)
9
Emura, T. et al.:Int. J. Oncol.,27, 449(2005)

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