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閲覧履歴

ホリナート錠２５ｍｇ「ＫＣＣ」

還元型葉酸製剤

1錠 586.3円

作成又は改訂年月

**
2022年10月改訂
（第4版）
*
2020年1月改訂

日本標準商品分類番号

873929

薬効分類名

還元型葉酸製剤

承認等

販売名

ホリナート錠25mg「KCC」

販売名コード

3929004F2072

承認・許可番号

22900AMX00384
Folinate

薬価基準収載年月

2017年6月

販売開始年月

2017年6月

貯法・使用期限等

貯法
遮光保存、室温保存、気密容器
使用期限
外箱等に表示

規制区分

処方箋医薬品※
※注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・含量（1錠中）
**日局　ホリナートカルシウム水和物　27mg（ホリナートとして25mg）
添加物
乳糖水和物、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム

性状

色・剤形淡黄白色の錠剤
外形
大きさ（mm）直径：8.0　厚さ：3.5
重量（mg）180.0
識別コードKCC　F01

一般的名称

ホリナートカルシウム錠

警告

ホリナート・テガフール・ウラシル療法は、テガフール・ウラシル配合剤の細胞毒性を増強する療法であり、本療法に関連したと考えられる死亡例が認められているので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験を有する医師のもとで、禁忌、慎重投与の項を参照して適応患者の選択を慎重に行い実施すること。
なお、本療法の開始にあたっては、両剤の添付文書を熟読のこと。
本療法において重篤な下痢が起こることがあり、その結果、致命的な経過をたどることがあるので、患者の状態を十分観察し、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、脱水症状があらわれた場合には補液等の適切な処置を行うこと。
本療法において劇症肝炎等の重篤な肝障害、重篤な骨髄抑制が起こることがあり、その結果、致命的な経過をたどることがあるので、定期的（少なくとも1クールに1回以上、特に投与開始から2クールは、各クール開始前及び当該クール中に1回以上）に臨床検査（肝機能検査、血液検査等）を行うなど患者の状態を十分観察し、副作用の早期発見に努めること。また、肝障害の前兆又は自覚症状と考えられる食欲不振を伴う倦怠感等の発現に十分に注意し、黄疸（眼球黄染）があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
本療法とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現するおそれがあるので、本療法との併用を行わないこと（「相互作用」の項参照）。

禁忌

重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制の増悪により重症感染症を併発し、致命的となることがある。］
下痢（水様便）のある患者［下痢が増悪して脱水、電解質異常、循環不全を起こし、致命的となることがある。］
重篤な感染症を合併している患者［骨髄抑制により感染症が増悪し、致命的となることがある。］
本剤の成分又はテガフール・ウラシル配合剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後7日以内の患者（「相互作用」の項参照）
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

効能又は効果

効能又は効果に関連する使用上の注意

術後補助療法におけるホリナート・テガフール・ウラシル療法の有効性及び安全性は確立していない。
ホリナート・テガフール・ウラシル療法
結腸・直腸癌に対するテガフール・ウラシルの抗腫瘍効果の増強

用法及び用量

ホリナート・テガフール・ウラシル療法
通常、成人にはホリナートとして75mgを、1日3回に分けて（約8時間ごとに）、テガフール・ウラシル配合剤と同時に経口投与する。
テガフール・ウラシル配合剤の投与量は、通常、1日量として、テガフール300〜600mg相当量（300mg/m2を基準）を1日3回に分けて（約8時間ごとに）、食事の前後1時間を避けて経口投与する。
以上を28日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1クールとして投与を繰り返す。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本療法は食事の影響を受けるので、食事の前後1時間を避けて投与すること。

使用上の注意

慎重投与

骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増強するおそれがある。］
肝障害又はその既往歴のある患者［肝障害が悪化するおそれがある。］
腎障害のある患者［副作用が強くあらわれるおそれがある。］
感染症を合併している患者［骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。］
心疾患又はその既往歴のある患者［症状が悪化するおそれがある。］
消化管潰瘍又は出血のある患者［症状が悪化するおそれがある。］
耐糖能異常のある患者［耐糖能異常が悪化するおそれがある。］
水痘患者［致命的な全身障害があらわれるおそれがある。］
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
他の化学療法、放射線治療を受けている患者［下痢、骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。］
前化学療法を受けていた患者［下痢、骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。］

重要な基本的注意

重篤な下痢・腸炎等が起こることがあり、致命的な経過をたどることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、脱水症状があらわれた場合には補液等の適切な処置を行うこと（「重大な副作用」の項参照）。
劇症肝炎、重篤な骨髄抑制が起こることがあり、致命的な経過をたどることがあるので、定期的（少なくとも1クールに1回以上、特に投与開始から2クールは、各クール開始前及び当該クール中に1回以上）に臨床検査（肝機能検査、血液検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
感染症・出血傾向の発現又は悪化に十分注意すること。
小児に投与する場合には副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中止後、本療法を施行する場合は少なくとも7日以上の間隔をあけること（「相互作用」の項参照）。

相互作用

併用禁忌

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（ティーエスワン）早期に重篤な血液障害や下痢、口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがあるので、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中及び投与中止後少なくとも7日以内は本療法を施行しないこと。ギメラシルがフルオロウラシルの異化代謝を阻害し、血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇する。

併用注意

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
フェニトインフェニトイン中毒（嘔気・嘔吐、眼振、運動障害等）が発現することがある。必要に応じてフェニトインの血中濃度を測定し、フェニトインの用量調節を行い、注意して投与すること。異常が認められた場合には本療法を中止するなど適切な処置を行うこと。テガフールによってフェニトインの代謝が抑制され、フェニトインの血中濃度が上昇する。
ワルファリンカリウムテガフールがワルファリンカリウムの作用を増強することがあるので、凝固能の変動に注意すること。機序は不明である。
他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射消化管障害、血液障害等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。副作用が相互に増強される。
葉酸代謝拮抗剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム等）これらの薬剤の作用が減弱することがある。ホリナートによって葉酸代謝拮抗作用が減弱するためと考えられる。

副作用

副作用等発現状況の概要

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

重大な副作用

骨髄抑制、溶血性貧血等の血液障害
（頻度不明）
汎血球減少、無顆粒球症（症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等）、白血球減少、血小板減少、貧血、出血傾向、溶血性貧血等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
劇症肝炎等の重篤な肝障害（「警告」の項参照）
（頻度不明）
肝硬変
（頻度不明）
長期投与においてAST（GOT）、ALT（GPT）の明らかな上昇を伴わずに肝硬変があらわれることがあるので、観察を十分に行い、プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下、血小板減少等が認められた場合には投与を中止すること。
脱水症状
（頻度不明）
激しい下痢があらわれ、脱水症状まで至ることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。
重篤な腸炎
（頻度不明）
出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
*白質脳症等を含む精神神経障害
（頻度不明）
白質脳症（意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする）や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。
*狭心症、心筋梗塞、不整脈
（頻度不明）
狭心症、心筋梗塞、不整脈（心室頻拍等を含む）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、胸痛、失神、息切れ、動悸、心電図異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
*急性腎障害、ネフローゼ症候群
（頻度不明）
急性腎障害、ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
嗅覚脱失
（頻度不明）
嗅覚障害があらわれ、嗅覚脱失まで至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
間質性肺炎
（頻度不明）
間質性肺炎（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部Ｘ線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。
急性膵炎
（頻度不明）
急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
重篤な口内炎、消化管潰瘍、消化管出血
（頻度不明）
重篤な口内炎、消化管潰瘍、消化管出血があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）
（頻度不明）
皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
ショック、アナフィラキシー
（頻度不明）
ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

次の副作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。なお、過敏症があらわれた場合には投与を中止すること。
血液
頻度不明
赤血球減少、血色素減少、ヘマトクリット値減少、好中球減少、好酸球増多、リンパ球減少、好塩基球増多、平均赤血球容積（MCV）増加
肝臓
頻度不明
肝機能障害（AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇等）、総ビリルビン上昇、Al-P上昇、黄疸、脂肪肝
腎臓
頻度不明
蛋白尿、腎機能障害（BUN、クレアチニンの上昇等）、血尿
消化器
頻度不明
食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、口内炎、便秘、味覚異常、腹痛、心窩部痛、腹部膨満感、胃不快感、胃重感、舌炎、口唇炎、胸やけ、口角炎、口渇、胃炎、嚥下困難、腹鳴
*精神神経系
頻度不明
倦怠感、頭痛、頭重感、耳鳴、眩暈、しびれ、興奮、末梢性ニューロパチー
皮膚注）
頻度不明
色素沈着、皮膚炎、皮膚の乾燥、手足症候群、皮膚びらん、角化、紅潮、光線過敏症、水疱、DLE様皮疹、爪の異常、脱毛、浮腫
過敏症
頻度不明
発疹、そう痒、蕁麻疹、発赤
循環器
頻度不明
動悸、胸痛、胸内苦悶感、心電図異常（ST上昇等）
その他
頻度不明
総蛋白低下、LDH上昇、発熱、血糖値上昇、糖尿、血清ナトリウム低下、血清カルシウム低下、頻尿、血清カリウム上昇、血清カリウム低下、血清クロール上昇、血清クロール低下、血清カルシウム上昇、血痰、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、無月経、関節痛、灼熱感、結膜充血、咳・痰、血清尿酸値上昇、女性型乳房、筋肉痛、CK（CPK）上昇
注）色素沈着、皮膚炎等の皮膚障害は手のひら、足裏等に発現しやすいとの報告がある。

高齢者への投与

高齢者では生理機能が低下していることが多く、特に消化器障害（下痢、口内炎等）、骨髄抑制があらわれやすいので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［テガフール・ウラシル配合剤を投与された婦人において奇形を有する児を出産したとの報告がある。また、動物実験で催奇形作用の報告（妊娠ラットで胎児の骨格変異、化骨遅延等が認められている）がある。］
授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。［テガフール・ウラシル配合剤の動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（「重要な基本的注意」の項参照）。

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。）

その他の注意

本剤と併用されるテガフール・ウラシル配合剤を投与した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。
葉酸の投与により、ビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。

その他

ホリナート・テガフール・ウラシル療法はテガフール・ウラシル配合剤の細胞毒性を増強するので、本療法施行に際しては、上記（使用上の注意）に注意すること。

薬物動態

生物学的同等性試験
ホリナート錠25mg「KCC」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ホリナートとして25mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体注）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、それぞれlog（0.8833）〜log（1.0883）及びlog（0.8193）〜log（1.0764）と、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。1）

注）ホリナート（dl体）の光学活性体であるレボホリナート（l体）を測定した。
（下表参照）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

薬物動態の表

薬物動態パラメータ
　判定パラメータ
AUC0-480
（ng・min/mL）		判定パラメータ
Cmax
（ng/mL）		参考パラメータ
Tmax
（min）		参考パラメータ
T1/2
（min）
ホリナート錠25mg「KCC」944.06±307.0712.43±5.8538.1±15.9103.2±53.5
標準製剤
（錠剤、25mg）		986.14±355.2913.40±6.6037.9±13.7112.0±64.7
（Mean±S.D.，n=43）

薬効薬理

UFTの主成分であるFTは生体内で5-FUになり、抗腫瘍効果を発揮するが、この5-FUの抗腫瘍効果発現機構のひとつにチミジル酸合成酵素（TS）阻害がある。生体内で5-FUはチミジンホスホリラーゼによりフルオロデオキシウリジン（FdUrd）となり、更にチミジンキナーゼによりフルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）となるか、若しくはフルオロウリジン一リン酸（FUMP）からフルオロウリジン二リン酸（FUDP）となり、還元されてFdUMPとなる。このFdUMPがDNAの合成・修復に必要とされるチミジル酸の生合成を触媒する重要な酵素であるTSと結合するため、TS活性が阻害され、デオキシウリジン一リン酸（dUMP）からチミジル酸へのTSによるメチル化を阻害することにより、チミジン欠乏をきたし、DNA合成を抑制する。このdUMPとTSの結合によるチミジル酸の合成には、基質として5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸（5,10-CH2-THF）が必要であるが、LVは生体内で還元され、この5,10-CH2-THFとなる。5,10-CH2-THFが豊富に存在するとFdUMPとTSの結合が更に強固な三元複合体（ternary complex）となり、三元複合体からのTSの解離を遅延させ、かつ三元複合体を安定化させることにより5-FUの抗腫瘍効果を増強する。2）

有効成分に関する理化学的知見

一般名
**ホリナートカルシウム水和物（Calcium Folinate Hydrate）
（別名：ホリナートカルシウム、ロイコボリンカルシウム）
化学名
**Monocalcium N-（4-｛［（2-amino-5-formyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydropteridin-6-yl）methyl］amino｝benzoyl）-L-glutamate hydrate
**構造式
分子式
C20H21CaN7O7・xH2O
性状
白色〜淡黄色の結晶性の粉末である。
水にやや溶けにくく、メタノール又はエタノール（99.5）にほとんど溶けない。

取扱い上の注意

安定性試験
最終包装製品を用いた加速試験（40℃、相対湿度75％、6ヵ月）の結果、ホリナート錠25mg「KCC」は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。3）

承認条件

結腸・直腸癌に対するホリナート・テガフール・ウラシル療法の有効性及び安全性の更なる明確化を目的とした十分なサンプルサイズを持つ無作為化比較試験を国内で実施すること。

包装

ホリナート錠25mg「KCC」
　PTP：42錠（21錠×2）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1
**ネオクリティケア製薬株式会社　社内資料：生物学的同等性試験（2017）
2
第十七改正　日本薬局方　医薬品情報　JPDI 2016、じほう社
3
**ネオクリティケア製薬株式会社　社内資料：安定性試験（2017）

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
**ネオクリティケア製薬株式会社　学術情報フリーダイヤル
〒112-0006　東京都文京区小日向4-2-8
TEL 0120-265-321
FAX 03-5840-5145

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
**ネオクリティケア製薬株式会社
神奈川県厚木市旭町四丁目18番29号

先発薬

後発薬

　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　

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