医療従事者の為の最新医療ニュースや様々な情報・ツールを提供する医療総合サイト

閲覧履歴

リンゼス錠0.25mg

グアニル酸シクラーゼC受容体アゴニスト

1錠 88.3円

作成又は改訂年月

**
2018年8月改訂
(第3版)
*
2017年2月改訂

日本標準商品分類番号

872399

日本標準商品分類番号等

**2018年8月
2012年8月

薬効分類名

グアニル酸シクラーゼC受容体アゴニスト

承認等

販売名

リンゼス錠0.25mg

販売名コード

2399017F1020

承認・許可番号

22800AMX00726
Linzess Tablets 0.25mg

薬価基準収載年月

*2017年2月

販売開始年月

*2017年3月

貯法・使用期限等

貯法 
室温保存
使用期限
ケース等に表示(製造後2.5年)
注意
【取扱い上の注意】の項参照

規制区分

処方箋医薬品
注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1錠中)
リナクロチド 0.25mg
添加物
D-マンニトール、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、イソマル、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、酸化チタン、マクロゴール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、塩化カルシウム、L-ロイシン、黄色三二酸化鉄

性状

剤形フィルムコーティング錠
淡黄色
外形
外形
外形側面
大きさ直径
約9.6mm
大きさ厚さ
約4.5mm
重量約340mg
識別コード 725

一般的名称

リナクロチド錠
Linaclotide

禁忌

1
機械的消化管閉塞又はその疑いがある患者
2
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

効能又は効果に関連する使用上の注意

**効能共通
治療の基本である食事指導及び生活指導を行った上で、症状の改善が得られない患者に対して、本剤の適用を考慮すること。
**慢性便秘症(器質的疾患による便秘を除く)
薬剤性及び症候性の慢性便秘症患者を対象に本剤の有効性及び安全性を評価する臨床試験は実施していない。
・便秘型過敏性腸症候群
**・慢性便秘症(器質的疾患による便秘を除く)

用法及び用量

通常、成人にはリナクロチドとして0.5mgを1日1回、食前に経口投与する。
なお、症状により0.25mgに減量する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

重度の下痢があらわれるおそれがあるので、症状の経過を十分に観察し、本剤を漫然と投与しないよう、定期的に本剤の投与継続の必要性を検討すること。(「重大な副作用」の項参照)

使用上の注意

副作用

副作用等発現状況の概要

**○便秘型過敏性腸症候群
承認時までの国内臨床試験で便秘型過敏性腸症候群患者を対象に安全性を評価した総症例数855例中、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は184例(21.5%)であり、主な副作用は下痢111例(13.0%)であった。(承認時:2016年12月)
**○慢性便秘症
承認時までの国内臨床試験で慢性便秘症(器質的疾患による便秘を除く)患者を対象に安全性を評価した総症例数478例中、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は66例(13.8%)であり、主な副作用は下痢44例(9.2%)であった。(効能・効果追加時:2018年8月)

重大な副作用

重度の下痢(頻度不明注)
重度の下痢があらわれるおそれがあるので、症状の経過を十分に観察し、異常が認められた場合には本剤を減量又は中止するなど、適切な処置を行うこと。
重大な副作用の注意
注)国内臨床試験ではみられていないが、海外の臨床試験、海外の市販後の使用経験により報告されている副作用のため、頻度不明。

その他の副作用

以下のような副作用が認められた場合には症状に応じて、減量又は中止するなど、適切な処置を行うこと。
血液及びリンパ系障害
1%未満
貧血
**胃腸障害
5%以上
下痢(11.6%
胃腸障害
1〜5%未満
腹痛
**胃腸障害
1%未満
腹部不快感、腹部膨満、上腹部痛、便意切迫、放屁、便秘型過敏性腸症候群の悪化、悪心、軟便
一般・全身障害及び投与部位の状態
1%未満
発熱、口渇
肝胆道系障害
1%未満
肝機能異常
**臨床検査
1%未満
ALT(GPT)上昇、AST(GOT)上昇、血中ビリルビン上昇、血中カリウム上昇、血中トリグリセリド上昇、γ-GTP上昇、白血球数減少、血中リン上昇、血小板数増加、尿中蛋白陽性
**神経系障害
1%未満
頭痛
腎及び尿路障害
1%未満
尿閉
**皮膚及び皮下組織障害
1%未満
発疹、蕁麻疹
発現頻度は、承認時までの国内臨床試験の結果に基づいている。

高齢者への投与

一般に高齢者は生理機能が低下しているので、副作用の発現に注意すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1
妊婦等:
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験(マウス1))で胎児毒性(胎児体重の低値及び胎児の形態異常)が報告されている。]
2
授乳婦:
授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。[授乳中の投与に関する安全性は確立していない。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。2歳以下の乳幼児では成人に比べグアニル酸シクラーゼC受容体発現量が多いという報告2)があり、本剤の薬理作用の過剰発現によって重度な下痢のリスクが高まるおそれがある。動物実験(幼若マウス3))で、重度の脱水による死亡例が報告されている。]

薬物動態

1
吸収
健康成人24例に本剤0.109〜3.27mgを単回経口投与及び健康成人36例に本剤0.25〜1mgを1日1回7日間反復経口投与した結果、本剤及び活性代謝物である脱チロシン体の血漿中濃度は、すべての時点で定量下限未満であった4)5)。更に、便秘型過敏性腸症候群患者446例に本剤0.0625〜0.5mgを1日1回4週間または8週間投与したときの本剤及び脱チロシン体血漿中濃度は、すべての時点で定量下限未満であった6)。この結果より、本剤の吸収性は非常に低いと推察された。
(注)本剤の承認された1日通常用量は0.5mgである。
2
代謝
本剤は腸液において、タンパク質分解酵素により、活性代謝物である脱チロシン体に代謝され、更に小ペプチドや天然型アミノ酸に代謝された(in vitro試験)7)
3
相互作用
本剤はCYPの基質にはならず8)、また、本剤並びに活性代謝物である脱チロシン体はCYP分子種(CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4/5)に対する阻害作用は弱く、CYP1A2、2B6及び3A4/5に対する誘導作用も示さなかった9)〜11)in vitro試験)。
本剤はP-gpの基質にはならず、排出又は取り込みトランスポーターのうち、OATP2B1に対して阻害作用(10μmol/Lにて55%の阻害)を示したが、P-gp、BCRP、MRP2、MRP3、MRP4、OATP1B1、OATP1B3、PEPT1及びOCTN1に対しては阻害作用を示さなかった(IC50値>10μmol/L)12)13)。また、脱チロシン体は排出又は取り込みトランスポーターに対して阻害作用を示さなかった(IC50値>10μmol/L)13)in vitro試験)。

臨床成績

1
**便秘型過敏性腸症候群
国内で実施された便秘型過敏性腸症候群患者を対象とした第III相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験及び長期投与試験における成績は以下のとおりであった14)
1
第III相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験14)
本剤0.5mgもしくはプラセボを1日1回12週間、朝食前に経口投与したときの結果は、2つの主要評価項目である12週間における過敏性腸症候群症状の全般改善効果のレスポンダー率及び12週間における完全自然排便のレスポンダー率に関して、本剤0.5mg群はプラセボ群を上回り有意な差が認められた。(「臨床成績の表」表1、表2参照)
2
長期投与試験14)
上記の第III相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を完了した被験者のうち、移行基準を満たした症例を対象として、本剤0.5mgを1日1回朝食前に、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を含めて52週間経口投与した。本剤が52週間投与された164例における過敏性腸症候群症状の全般改善効果の週間レスポンダー率及び完全自然排便の週間レスポンダー率は、本剤投与開始後、経時的に上昇し、その後、概ね一定に推移した。
2
**慢性便秘症
国内で実施された慢性便秘症(器質的疾患による便秘を除く)患者を対象とした第III相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験及び長期投与試験における成績は以下のとおりであった15)
1
第III相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験15)
本剤0.5mgもしくはプラセボを1日1回4週間、朝食前に経口投与したときの結果は、主要評価項目である評価期第1週における自然排便頻度(週平均値)の観察期からの変化量に関して、本剤0.5mg群はプラセボ群を上回り有意な差が認められた。(「臨床成績の表」表3参照)
2
長期投与試験15)
上記の第III相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を完了した被験者のうち、移行基準を満たした症例を対象として、本剤0.5mgを1日1回朝食前に、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を含めて56週間経口投与した。本剤が56週間投与された65例における自然排便頻度の週平均値の変化量は、本剤投与開始後、早期に増加し、その後、概ね一定に推移した。

臨床成績の表

表1 12週間における過敏性腸症候群症状の全般改善効果のレスポンダー率
投与群症例数レスポンダー率両側95%信頼区間:下限両側95%信頼区間:上限P値プラセボとの差
プラセボ25117.5%13.022.8<0.00116.2%
本剤0.5mg24933.7%27.940.0<0.00116.2%
※:Fisher's exact検定(有意水準:0.05)
表2 12週間における完全自然排便のレスポンダー率
投与群症例数レスポンダー率両側95%信頼区間:下限両側95%信頼区間:上限P値プラセボとの差
プラセボ25119.1%14.424.5<0.00115.8%
本剤0.5mg24934.9%29.041.2<0.00115.8%
※:Fisher's exact検定(有意水準:0.05)
表3 評価期第1週における自然排便頻度(週平均値)の観察期からの変化量
投与群症例数観察期の自然排便頻度評価期第1週の自然排便頻度 観察期からの変化量 プラセボとの調整済み平均値の差
[95%信頼区間]
P値
プラセボ881.74±0.64 3.22±1.78 1.48±1.842.53[1.64, 3.42] <0.001
本剤0.5mg911.67±0.755.69±3.924.02±3.822.53[1.64, 3.42] <0.001
(平均値±標準偏差)
※:共分散分析(投与群、ベースライン値をモデルに含む)(有意水準:0.05)

薬効薬理

薬理作用
グアニル酸シクラーゼC(GC-C)受容体親和性
本剤は、受容体結合実験において、ヒトGC-C受容体に高い親和性を示した16)
GC-C受容体刺激作用
本剤は、ヒト結腸上皮細胞において、細胞内サイクリックGMP濃度を増加させた17)
腸管分泌及び腸管輸送能に対する作用
本剤は、ラット及びマウスにおいて、腸管分泌を促進するとともに、小腸輸送能を促進させた18)〜21)
大腸痛覚過敏に対する作用
本剤は、ラット及びマウスにおいて、ストレスや大腸炎によって引き起こされる大腸痛覚過敏を抑制した22)〜24)
**作用機序
本剤の腸管分泌及び腸管輸送能促進作用並びに大腸痛覚過敏改善作用が、排便異常及び腹痛・腹部不快感の改善に寄与すると考えられる。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
リナクロチド(Linaclotide)
本質
リナクロチドは、グアニル酸シクラーゼC受容体アゴニストであり、14個のアミノ酸残基からなる合成ペプチドである。化学名は以下のとおりである。
L-Cysteinyl-L-cysteinyl-L-α-glutamyl-L-tyrosyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-asparaginyl-L-prolyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-threonylglycyl-L-cysteinyl-L-tyrosine cyclic (1→6),(2→10),(5→13)-tris(disulfide)
構造式
分子式
C59H79N15O21S6
分子量
1526.74
性状
リナクロチドは白色の粉末である。ジメチルスルホキシドに溶けやすく、水及びエタノール(99.5)に溶けにくい。

取扱い上の注意

注意:
錠剤は防湿及び乾燥機能を有するアルミ包装により品質保持をはかっている。服用直前に錠剤を取り出すこととし、無包装状態、あるいは別容器に移しての保存はしないこと。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

100錠(10錠×10)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1
社内報告書(マウス・生殖発生毒性試験)(DIR160112)
2
Cohen M. B. et al.:Gastroenterology 94(2):367, 1988[R-07344]
3
社内報告書(マウス・幼若毒性試験)(DIR160113)
4
社内報告書(健康成人・第I相単回投与試験)(DIR160072)
5
社内報告書(健康成人・第I相反復投与試験)(DIR160073)
6
社内報告書(便秘型過敏性腸症候群患者・第II相試験)(DIR160078)
7
社内報告書(ヒト腸液中安定性・薬物動態)(DIR160104)
8
社内報告書(ヒト小腸ミクロソーム中安定性・薬物動態)(DIR160092)
9
社内報告書(ヒト肝臓CYP阻害・薬物動態)(DIR160093)
10
社内報告書(ヒト小腸CYP阻害・薬物動態)(DIR160094)
11
社内報告書(ヒト肝臓CYP誘導・薬物動態)(DIR160095)
12
社内報告書(ヒトP-gp基質・阻害・薬物動態)(DIR160096)
13
社内報告書(ヒトトランスポーター阻害・薬物動態)(DIR160097)
14
社内報告書(便秘型過敏性腸症候群患者・第III相試験)(DIR160071)
15
**社内報告書(慢性便秘症患者・第III相試験)(DIR170080)
16
社内報告書(ヒトGC-C受容体親和性・薬理作用)(DIR160081)
17
社内報告書(ヒトGC-C受容体刺激・薬理作用)(DIR160083)
18
社内報告書(マウス腸管分泌・薬理作用)(DIR160084)
19
社内報告書(ラット腸管分泌・薬理作用)(DIR160085)
20
社内報告書(マウス腸管輸送能・薬理作用)(DIR160086)
21
社内報告書(ラット腸管輸送能・薬理作用)(DIR160087)
22
社内報告書(ラットストレス誘発大腸痛覚過敏・薬理作用)(DIR160089)
23
社内報告書(ラット大腸炎誘発大腸痛覚過敏・薬理作用)(DIR160090)
24
社内報告書(マウス大腸炎誘発大腸痛覚過敏・薬理作用)(DIR160091)

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内報告書につきましても下記にご請求下さい。

アステラス製薬株式会社 メディカルインフォメーションセンター
〒103-8411 東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号
0120-189-371

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
アステラス製薬株式会社
東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号
提携
Ironwood

先発薬

後発薬

                                                                                                                                                                                                       

MESSAGE

MESSAGE

LABEL