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バルプロ酸ナトリウムSR錠200mg「アメル」

抗てんかん剤、躁病・躁状態治療剤、片頭痛治療剤

1錠 11.4円

作成又は改訂年月

**
2012年8月改訂
(第9版)
*
2011年10月改訂

日本標準商品分類番号

871139
871179

日本標準商品分類番号等

*2011年10月

薬効分類名

抗てんかん剤
躁病・躁状態治療剤
片頭痛治療剤

承認等

販売名

バルプロ酸ナトリウムSR錠200mg「アメル」

販売名コード

1139004G2055

承認・許可番号

21800AMZ10075
SODIUM VALPROATE SR

薬価基準収載年月

2006年7月

販売開始年月

2006年7月

貯法・使用期限等

貯法
室温保存
使用期限
包装箱、ラベルに表示。
使用期限を過ぎた製品は使用しないこと。

規制区分

処方せん医薬品注1)
注1)注意−医師等の処方せんにより使用すること

組成

有効成分
1錠中、日局バルプロ酸ナトリウム200.0mg
添加物
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ポビドン、アラビアゴム末、酸化チタン、タルク、沈降炭酸カルシウム、白糖、マクロゴール6000、カルナウバロウ

性状

本剤はマトリックスを核とする錠剤に、徐放性皮膜をコーティングすることにより徐放化した製剤である。
剤形
糖衣錠
白色
外形・大きさ等

直径:約10.4mm
厚さ:約6.4mm
質量:約510.0mg
識別コード
Kw VPA R

一般的名称

バルプロ酸ナトリウム

禁忌

重篤な肝障害のある患者〔肝障害が強くあらわれ致死的になるおそれがある。〕
本剤投与中はカルバペネム系抗生物質(パニペネム・ベタミプロン、メロペネム水和物、イミペネム水和物・シラスタチンナトリウム、ビアペネム、ドリペネム水和物、テビペネム ピボキシル)を併用しないこと。(「相互作用」の項参照)
尿素サイクル異常症の患者〔重篤な高アンモニア血症があらわれることがある。〕

原則禁忌

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

効能又は効果

効能又は効果に関連する使用上の注意

*片頭痛発作の発症抑制
本剤は、片頭痛発作の急性期治療のみでは日常生活に支障を来している患者にのみ投与すること。
各種てんかん(小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作)およびてんかんに伴う性格行動障害(不機嫌・易怒性等)の治療
躁病および躁うつ病の躁状態の治療
*片頭痛発作の発症抑制

用法及び用量

各種てんかん(小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作)およびてんかんに伴う性格行動障害(不機嫌・易怒性等)の治療
躁病および躁うつ病の躁状態の治療
通常1日量バルプロ酸ナトリウムとして400〜1,200mgを1日1〜2回に分けて経口投与する。
ただし、年齢・症状に応じ適宜増減する。
*片頭痛発作の発症抑制
通常1日量バルプロ酸ナトリウムとして400〜800mgを1日1〜2回に分けて経口投与する。
なお、年齢・症状に応じ適宜増減するが、1日量として1,000mgを超えないこと。

使用上の注意

慎重投与

肝機能障害又はその既往歴のある患者〔肝機能障害が強くあらわれるおそれがある。〕
薬物過敏症の既往歴のある患者
自殺企図の既往及び自殺念慮のある躁病及び躁うつ病の躁状態の患者〔症状が悪化するおそれがある。〕
以下のような尿素サイクル異常症が疑われる患者〔重篤な高アンモニア血症があらわれるおそれがある。〕
原因不明の脳症若しくは原因不明の昏睡の既往のある患者
尿素サイクル異常症又は原因不明の乳児死亡の家族歴のある患者

重要な基本的注意

*本剤で催奇形性が認められているため、妊娠する可能性のある婦人に使用する場合には、本剤による催奇形性について十分に説明し、本剤の使用が適切であるか慎重に判断すること。(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)
*てんかん患者においては、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。なお、高齢者、虚弱者の場合は特に注意すること。
*片頭痛患者においては、本剤は発現した頭痛発作を緩解する薬剤ではないので、本剤投与中に頭痛発作が発現した場合には必要に応じて頭痛発作治療薬を頓用させること。投与前にこのことを患者に十分に説明しておくこと。
*片頭痛患者においては、本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、頭痛発作発現の消失・軽減により患者の日常生活への支障がなくなったら一旦本剤の投与を中止し、投与継続の必要性について検討すること。なお、症状の改善が認められない場合には、漫然と投与を継続しないこと。
重篤な肝障害(投与初期6ヵ月以内に多い。)があらわれることがあるので、投与初期6ヵ月間は定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。その後も連用中は定期的に肝機能検査を行うことが望ましい。
また、肝障害とともに急激な意識障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。
連用中は定期的に腎機能検査、血液検査を行うことが望ましい。
尿素サイクル異常症が疑われる患者においては、本剤投与前にアミノ酸分析等の検査を考慮すること。なお、このような患者では本剤投与中は、アンモニア値の変動に注意し、十分な観察を行うこと。
眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
本剤は製剤学的にバルプロ酸ナトリウムの溶出を制御して徐放化させたものであり、服用後一定時間消化管内に滞留する必要がある。従って重篤な下痢のある患者では血中濃度が十分に上昇しない可能性があるので注意すること。
他のバルプロ酸ナトリウム製剤を使用中の患者において使用薬剤を本剤に切り替える場合、血中濃度が変動することがあるので注意すること。

相互作用

併用禁忌

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
カルバペネム系抗生物質(パニペネム・ベタミプロン(カルベニン)、メロペネム水和物(メロペン)、イミペネム水和物・シラスタチンナトリウム(チエナム)、ビアペネム(オメガシン)、ドリペネム水和物(フィニバックス)、テビペネム ピボキシル(オラペネム))てんかんの発作が再発することがある。バルプロ酸の血中濃度が低下する。

併用注意

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
バルビツール酸剤(フェノバルビタール等)バルプロ酸の作用が減弱、バルビツール酸剤の作用が増強することがある。バルプロ酸の血中濃度が低下する。また、バルビツール酸剤の血中濃度を上昇させる。
フェニトイン
カルバマゼピン
バルプロ酸の作用が減弱、上記薬剤の作用が増強又は、減弱することがある。バルプロ酸の血中濃度が低下する。また、上記薬剤の血中濃度を上昇又は、低下させる。
エトスクシミド
アミトリプチリン
ノルトリプチリン
上記薬剤の作用が増強することがある。上記薬剤の血中濃度を上昇させる。
クロバザムバルプロ酸の作用が増強されることがある。機序は不明であるが、バルプロ酸の血中濃度が上昇する。
ラモトリギン上記薬剤の消失半減期が約2倍延長するとの報告がある。肝におけるグルクロン酸抱合が競合する。
サリチル酸系薬剤(アスピリン等)バルプロ酸の作用が増強されることがある。遊離型バルプロ酸濃度が上昇する。また、バルプロ酸の代謝が阻害される。
ベンゾジアゼピン系薬剤(ジアゼパム等)
ワルファリンカリウム
上記薬剤の作用が増強することがある。遊離型の上記薬剤の血中濃度を上昇させる。
エリスロマイシン
シメチジン
バルプロ酸の作用が増強されることがある。上記薬剤が肝チトクロームP-450による薬物代謝を抑制し、バルプロ酸の血中濃度が上昇する。
クロナゼパムアブサンス重積(欠神発作重積)があらわれたとの報告がある。機序は不明である。

副作用

副作用等発現状況の概要

*○各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害、片頭痛発作の発症抑制
本剤の各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害、片頭痛発作の発症抑制に対する使用においては、使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。
○躁病および躁うつ病の躁状態
本剤の躁病および躁うつ病の躁状態に対する使用においては、厚生省「適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについて(研第4号・医薬審第104号)」通知に該当する医療用医薬品として承認されたため、副作用発現頻度が明確となる国内での調査を実施していない。

重大な副作用

(頻度不明)注2)
劇症肝炎等の重篤な肝障害、黄疸、脂肪肝等を起こすことがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(頻度不明)注2)
高アンモニア血症を伴う意識障害があらわれることがあるので、定期的にアンモニア値を測定するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(頻度不明)注2)
溶血性貧血、赤芽球癆、汎血球減少、重篤な血小板減少、顆粒球減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
(頻度不明)注2)
急性膵炎があらわれることがあるので、激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値の上昇が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(頻度不明)注2)
間質性腎炎、ファンコニー症候群があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
(頻度不明)注2)
中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(頻度不明)注2)
過敏症症候群があらわれることがあるので、観察を十分に行い、初期症状として発疹、発熱がみられ、更にリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
(頻度不明)注2)
脳の萎縮、認知症様症状(健忘、見当識障害、言語障害、寡動、知能低下、感情鈍麻等)、パーキンソン様症状(静止時振戦、硬直、姿勢・歩行異常等)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、これらの症状が発現した例では中止により、ほとんどが1〜2ヵ月で回復している。
(頻度不明)注2)
横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビンの上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(頻度不明)注2)
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム量の増加、高張尿等があらわれた場合には水分摂取の制限等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

血液
(頻度不明)注2)
貧血、白血球減少、好酸球増多、低フィブリノーゲン血症、血小板凝集能低下
精神神経系
(頻度不明)注2)
傾眠、失調、めまい、頭痛、不眠、不穏、感覚変化、振戦、視覚異常、抑うつ注3)
消化器
(頻度不明)注2)
悪心・嘔吐、食欲不振、胃部不快感、腹痛、下痢、食欲亢進、口内炎、便秘
肝臓
(頻度不明)注2)
AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇、Al-P上昇
皮膚
(頻度不明)注2)
脱毛
過敏症
(頻度不明)注2)
発疹
**その他
(頻度不明)注2)
倦怠感、高アンモニア血症、体重増加、血尿、夜尿・頻尿、鼻血、口渇、浮腫、月経異常(月経不順、無月経)、多嚢胞性卵巣、歯肉肥厚、尿失禁、発熱、カルニチン減少
その他の副作用の注意
以上のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
注2)先発品の副作用を参考に記載した。
注3)「抑うつ」については国外報告に基づく。

高齢者への投与

本剤は、血漿アルブミンとの結合性が強いが、高齢者では血漿アルブミンが減少していることが多いため、遊離の薬物の血中濃度が高くなるおそれがあるので、用量に留意して慎重に投与すること。
*てんかん患者においては、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれやすいので慎重に投与すること。
*片頭痛発作の発症抑制に対する、高齢者における安全性及び有効性については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスが得られていない。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔二分脊椎児を出産した母親の中に、本剤の成分を妊娠初期に投与された例が対照群より多いとの疫学的調査報告があり、また、本剤の成分を投与された母親に、心室中隔欠損等の心奇形や多指症、口蓋裂、尿道下裂等の外表奇形、その他の奇形を有する児を出産したとの報告がある。また、特有の顔貌(前頭部突出、両眼離開、鼻根扁平、浅く長い人中溝、薄い口唇等)を有する児を出産したとする報告がみられる。〕
妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単剤投与することが望ましい。〔他の抗てんかん剤(特にカルバマゼピン)と併用して投与された患者の中に、奇形を有する児を出産した例が本剤単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。〕
妊娠中の投与により、新生児に呼吸障害、肝障害、低フィブリノーゲン血症等があらわれることがある。
妊娠中の投与により、新生児に低血糖、退薬症候(神経過敏、過緊張、痙攣、嘔吐)があらわれるとの報告がある。
動物実験(マウス)で、本剤が葉酸代謝を阻害し、新生児の先天性奇形に関与する可能性があるとの報告がある。
授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせること。〔ヒト母乳中へ移行することがある。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)。
*片頭痛発作の発症抑制に対する、小児における安全性及び有効性については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスが得られていない。

過量投与

症状
誤飲や自殺企図による過量服用により意識障害(傾眠、昏睡)、痙攣、呼吸抑制、高アンモニア血症、脳水腫を起こした例が報告されている。外国では死亡例が報告されている。徐放性製剤の場合、症状が遅れてあらわれることがある。
処置
意識の低下、嚥下反応の消失がなければ早期に胃洗浄を行う。下剤、活性炭投与を行い、尿排泄を促進し、一般的な支持・対症療法を行う。また必要に応じて直接血液灌流、血液透析を行う。ナロキソンの投与が有効であったとする報告がある。

適用上の注意

本剤は噛み砕かずに、水とともに服薬させること。
本剤の白色の残渣が糞便中に排泄される。
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)

その他の注意

海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く(抗てんかん薬服用群:0.43%、プラセボ群:0.24%)、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された(95%信頼区間:0.6-3.9)。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。

薬物動態

〈バルプロ酸の薬物動態の特徴〉
○薬物動態パラメータ(参考:海外文献報告値)
○全身クリアランスに影響を与える因子
バルプロ酸の全身クリアランスは主に肝固有クリアランスと血漿中非結合率の影響を受ける。3)6)バルプロ酸の主代謝経路に影響を与える可能性のある薬剤を併用する場合は、慎重に投与すること。バルビツール酸製剤、フェニトイン及びカルバマゼピンはバルプロ酸の代謝を誘導すると考えられる7)ので併用には注意が必要である。(「相互作用」の項参照)
蛋白結合率が低下した場合、定常状態では総血漿中濃度は低下すると考えられるが、非結合型濃度は低下しないとされている。6)8)
*○有効血中濃度:40〜120μg/mL
各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害、躁病および躁うつ病の躁状態に対する有効血中濃度に関しては各種の報告があるが、その下限は50μg/mLを示唆する報告もあり、上限は150μg/mLとする報告もある。
躁病および躁うつ病の躁状態に対する本剤の使用に際しては、急性期治療を目的としているため、原則的に血中濃度モニタリングの実施は必須ではないが、本剤の用量増減時に臨床状態の変化があった場合や、予期した治療効果が得られない場合等には、必要に応じ血中濃度のモニタリングを行い、用量調整することが望ましい。
片頭痛発作に対する本剤の使用に際しては、有効血中濃度が明確になっていないため、原則的に血中濃度モニタリングの実施は必須ではないが、本剤の用量増減時に臨床状態の悪化があった場合等には、必要に応じ血中濃度のモニタリングを行い、用量調整することが望ましい。
〈生物学的同等性試験〉9)
バルプロ酸ナトリウムSR錠200mg「アメル」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(バルプロ酸ナトリウムとして200mg)健康成人男子に絶食又は食後単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
−絶食−
−食後−
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈溶出挙動〉10)
バルプロ酸ナトリウムSR錠200mg「アメル」は、日本薬局方外医薬品規格第3部に定められたバルプロ酸ナトリウム200mg徐放錠の溶出規格に適合していることが確認されている。

臨床成績

○躁病および躁うつ病の躁状態11)12)
国内において、本効能に対する臨床成績が明確となる臨床試験は実施していない。
米国での承認取得の際に評価対象となった2種の二重盲検比較試験の成績概要は以下のとおりである。
米国で、双極性障害患者179例を対象に、バルプロ酸、リチウム又はプラセボを3週間投与する二重盲検比較試験が実施された。その結果、著明改善(躁病評価尺度で少なくとも50%以上改善した割合)を示した割合は、バルプロ酸群48%、リチウム群49%であり、バルプロ酸群及びリチウム群ともにプラセボ群25%に比べ有意に優れていた。
有害事象についてバルプロ酸群で多く発現した事象は、嘔吐及び疼痛のみであった。
米国で、リチウムに反応しないかあるいは忍容性のない36例の双極性障害患者について、プラセボを対照にバルプロ酸の安全性と有効性が二重盲検比較試験により検討された。その結果、主要有効性評価項目である躁病評価尺度総合点中央値の変化の割合はバルプロ酸群で54%、プラセボ群で5%とバルプロ酸群で有意に優れていた。プラセボ群に比べバルプロ酸群で有意に発現頻度の高い有害事象は認めなかった。
注意)バルプロ酸の躁病および躁うつ病の躁状態に対する、3週間以上の長期使用については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスが得られていない。

薬効薬理

*NaチャネルとT型Ca2+チャネルの抑制及びGABA分解酵素のGABAトランスアミナーゼの阻害によるGABAの増量が考えられている。
また、躁病の動物モデルと考えられる、デキサンフェタミンとクロルジアゼポキシドとの併用投与により生じる自発運動亢進作用を有意に抑制する(マウス、ラット)。
抗躁作用及び片頭痛発作の発症抑制作用についてもGABA神経伝達促進作用が寄与している可能性が考えられている。13)〜16)

有効成分に関する理化学的知見

一般名
バルプロ酸ナトリウム(Sodium Valproate)
分子式
C8H15NaO2=166.19
構造式
化学名
Monosodium 2-propylpentanoate
性状
白色の結晶性の粉末である。
水に極めて溶けやすく、エタノール(99.5)又は酢酸(100)に溶けやすい。
吸湿性である。

取扱い上の注意

〈安定性試験〉17)
最終包装製品を用いた加速試験(40±1℃、相対湿度75±5%、6ヵ月)の結果、バルプロ酸ナトリウムSR錠200mg「アメル」は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。

包装

PTP100錠(10錠×10)
バラ500錠

主要文献及び文献請求先

主要文献

1
Zaccara G.,et al.:Clin.Pharmacokinet.,15,367,(1988)
2
Gomez B.M.J.,et al.:J.Clin.Pharm.& Ther.,18, 191,(1993)
3
Levy R.H.,Shen D.D.:Antiepileptic Drugs,4th ed.,605,(1995)
4
Perucca E.,et al.:Br.J.Clin.Pharmacol.,17,665,(1984)
5
Gugler R.,et al.:Eur.J.Clin.Pharmacol.,12,125,(1977)
6
緒方宏泰,増原慶壮,松本宜明:臨床薬物動態学―薬物治療の適正化のために―,125,(2000)
7
Riva R.,et al.:Clin.Pharmacokinet.,31,470,(1996)
8
Scheyer R.D.,Mattson R.H.:Antiepileptic Drugs,4th ed.,621,(1995)
9
陶 易王ほか:新薬と臨牀,55(7),999(2006)
10
共和薬品工業株式会社 社内資料:溶出試験
11
Bowden C.L.,et al.:JAMA,271,918,(1994)
12
Pope H.G.,et al.:Arch.Gen.Psychiat.,48,62,(1991)
13
第十六改正日本薬局方解説書 C-3536(2011)
14
Cao B-J.,et al.:Eur.J.Pharmacol.,237,177,(1993)
15
Emrich H.M.,et al.:Arch.Psychiat.Nervenkr.,229,1,(1980)
16
Cutrer F.M.,et al.:Br.J.Pharmacol.,116,3199,(1995)
17
共和薬品工業株式会社 社内資料:安定性試験

文献請求先

**主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
共和薬品工業株式会社 薬事部、安全管理部
〒532-0011 大阪市淀川区西中島5-13-9
0120-041-189(製品情報お問い合わせ先)
FAX 06-6308-0334

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
共和薬品工業株式会社
大阪市淀川区西中島5-13-9

先発薬

後発薬

                                                                                                                                                                                                       

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